Giriş

Leishmaniasis, leishmania protozoan mikroorganizmalarının neden olduğu, vektör dişi kum sineğinin (yakarca, tatarcık) ısırması ile bulaşan hastalık kompleksidir. Enfekte insanlar, köpekler ve kemirgenler rezervuar konaklardır. Leishmania türüne ve konağın immün yanıtına göre enfeksiyon kutanöz, mukokutanöz veya visseral hastalıkla sonuçlanır (1).

Leishmaniasisten sorumlu mikroorganizma yüz yıldan daha uzun süredir keşfedilmesine karşın leishmaniasis özellikle gelişmekte olan ülkeler başta olmak üzere pek çok ülkede hala önemli bir halk sağlığı problemi olarak devam etmektedir. Gerek tedavisi, gerekse kontrolünün zorluğu nedeniyle, paraziter hastalıklar içinde sıtmadan sonra önem bakımından ikinci sırada gelmektedir (2). Hastaların büyük çoğunluğu yoksulluk ve kırsal alanlarda yaşama nedeniyle tanı ve tedavi olanaklarından yararlanamamaktadırlar (3).

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre tüm dünyada toplam 98 ülkede yaklaşık 12 milyon insan leishmaniasise yakalanmış durumda olup, 350 milyon kişinin ise risk altında yaşadığı bildirilmektedir. Her yıl bu rakamlara 2 milyon yeni olgunun katıldığı, bu olguların yaklaşık 1,5 milyonunun kutanöz leishmaniasis (KL) olduğu tahmin edilmektedir (2). Türkiye KL’nin endemik olduğu ülkelerden biridir. Türkiye’nin bulunduğu bölgede, özellikle İran ve Suriye gibi komşularında KL halen önemli bir halk sağlığı sorunudur (4). Suriye’de yaşanan savaştan kaçarak ülkemize sığınan ve sayıları 2 milyonu aşan mülteciler başta KL olmak üzere birçok bulaşıcı hastalığın ülkemize taşınması riskini ortaya çıkarmıştır. Türkiye’de 2013 yılında 2,268 yerli ve 2000’den fazla Suriyeli KL olgusu rapor edilmiştir (5).

Lezyonların ağrısız olması, yaklaşık bir yıl içinde iz bırakarak kendiliğinden iyileşebilmesi, sistemik komplikasyonlara ve ölüme neden olmaması hastalığın toplum tarafından kabul edilmesine yol açmıştır. Ancak aktif lezyonu veya sikatrisi olanlarda depresyon, anksiyete ve yaşam kalitesinde azalma gibi sosyal ve psikolojik sorunlara yol açmaktadır (6).

Leishmaniasiste mevcut tedaviler idealden uzaktır. İlaç geliştirilmesi ve keşfi açısından leishmaniasis en ihmal edilmiş hastalıklardan biridir (7). Mevcut antileishmanial ilaçların çoğu yüksek derecede toksiktir, direnç sorunu vardır ve sistemik tedavi için hastaneye yatış gerekir (8).

Epidemiyoloji

KL’nin görülme sıklığı bölgenin ekolojik, iklim, vektör ve rezervuarların coğrafik dağılımıyla yakından ilişkilidir (9). Hem konağın yaşam ve davranış biçimleri, hem de vektörün üreme ve yaşam özellikleri KL epidemiyolojisinde önem taşımaktadır. Endemik bölgeden endemik olmayan bölgeye göçlerle gelen enfekte kişilerin uygun vektör ve çevre-iklim şartları varsa hastalığı o bölgeye taşımaları mümkündür. Aynı zamanda da enfekte olmayan kişiler endemik bölgeye geldiklerinde bölgenin yerleşik insanlarından daha fazla enfeksiyon riskine sahip olmaktadırlar. Bu nedenlerle KL epidemileri sıklıkla göçmenlerde ve duyarlı olmayan kişilerin endemik bölgelere gelmesi ile ortaya çıkar (10). Endemik bölgelerin çoğunda leishmaniasis fokal odakları vardır. Bu alanlar vektörü, paraziti ve rezervuar konağı etkileyen mikro ekolojik durumlarla ilişkilidir (3).

Hastalığın dağılım ve yayılımı ekonomik durum, davranış ve çevre değişiklikleri ile ilişkilidir. Yeni yerleşim yerleri, orman alanlarına yerleşimler, ormanların yok edilmesi, kırsal alanlardan şehirlere göç, hızlı ve plansız şehirleşme, köpek ve kemirgen popülasyonunda artış, insektisit kullanımında azalma, immünsüprese konak sayısında artış, barajların inşası, yeni sulama projeleri, başta savaş ve doğal afet olmak üzere çeşitli nedenlerle göçler hastalığın yayılmasında önemli rol oynamaktadır. Küresel ısınma ve buna bağlı iklim değişikliklerinin etkisiyle vektör canlıların popülasyonlarında artış olacağı, üreme ve yaşam alanlarının deniz seviyesinden daha yükseklere ve kuzey enlemlere doğru genişleyeceği düşünülmektedir (2,11). KL iklime duyarlı bir hastalık olup; sıcaklık, yağış ve nem oranlarındaki değişimler; dağılımlarını, hayatta kalma sürelerini ve popülasyon büyüklüklerini değiştirerek tatarcıklara ve rezervuar konaklara etki edebilir (3). Çarpık kentleşme ve kentlere göç sonucu rodent rezervuar konakların yoğun bulunduğu alanlarda varoşların oluşması bu alanlarda leishmaniasis insidansında artışa neden olmuştur (2).

Antroponotik tip enfeksiyonlarda epidemi riski daha yüksektir. Epidemiler vektör habitatındaki değişiklikler, kitleler halinde insan hareketleri (mevsimsel, savaş, doğal affet gibi nedenlerle) ve malnutrisyon gibi immüniteyi azaltan durumlarla ilişkilidir. Non-endemik alanlardaki epidemilerde çocuklar ve erişkinler daha çok etkilenir. Endemik alanlarda ise daha çok çocuklar etkilenir, erişkinlerin çoğu daha önce subklinik veya klinik olarak hastalığı geçirdiklerinden bağışıktırlar (3).

DSÖ leishmaniasisin yoksul ülkelerde ve bulaştan sorumlu tatarcıkların kontrolünün iyi yapılamadığı bölgelerde gittikçe arttığını ve KL’nin yıllık insidansının yaklaşık 1,5 milyon olduğunu bildirmektedir (12). KL olgularının %90’ından fazlasının Afganistan, Pakistan, Suriye, Suudi Arabistan, Cezayir, İran, Brezilya ve Peru’da ortaya çıktığı belirtilmektedir (4). Hastaların çoğunluğunun kırsal alanlarda yaşaması, yoksulluk, hastalığın toplum tarafından önemsenmemesi ve kabul edilmesi gibi nedenlerle hastaların çoğu tanı ve tedavi amacıyla tıbbi merkezlere başvurmamakta ve birçoğunun sağlık otoritelerine bildirimi yapılmamaktadır. Gerçek olgu sayısının bildirilenin 3-5 katı olduğu tahmin edilmektedir. Dünyada KL olgularının en çok bildirildiği ülkelerde bildirime göre ve tahmini insidanslar Tablo 1’de belirtilmiştir (13).

Hastalık yüzyıllardır ülkemizde tanınmakta olup; Urfa çıbanı, Antep çıbanı, yıl yarası, Halep çıbanı, Şark çıbanı gibi değişik adlarla bilinmektedir. Ülkemizde 1950 öncesi Güneydoğu Anadolu Bölgesi başta olmak üzere yaygın şekilde görülmekteyken, 1950 sonrası sıtma savaşında yoğun dikloro difenil trikloroethan (DDT) kullanılmasıyla enfekte kum sineği vektör popülasyonlarının azalması gibi nedenlerle hastalık Güneydoğu Anadolu bölgesinde sınırlı kalmış ve diğer bölgelerde de sporadik bir görünüm almıştır. Ancak sonraki yıllarda gerek mücadele çalışmalarının aksatılması, gerekse vektörlerin insektisitlere karşı direnç geliştirmesi, Güneydoğu Anadolu Projesi kapsamında yapılan barajlar ve sulama sistemlerinin iklim ve ekosistem üzerindeki etkileri, vektör mücadelesinin yetersizliği, tedavide karşılaşılan zorluklar ve köyden kente göçler nedeniyle olgu sayılarında tekrar artış olmuştur (14,15). Özellikle 1980 sonrası Şanlıurfa’da ve ardından 1985 sonrası Çukurova’da KL olgu sayılarında büyük artışlar görülmüştür (16). Suriye’deki iç savaş nedeniyle ülkemize göç eden mültecilerde hastalığın sıklıkla görülmesi nedeniyle özellikle Güneydoğu Anadolu illerimizde hastalık önemli bir boyut kazanmıştır (17-19). Bölgeden gerek mevsimlik gerekse kalıcı göçlerin etkisiyle, ulaşım ve seyahat olanaklarının da kolaylaşmasıyla endemik olmayan diğer bazı illerde de olgular görülmeye başlanmıştır (11).

Türkiye’de KL açısından Güneydoğu Anadolu bölgesi ve Akdeniz bölgesinin Çukurova yöresi endemik olup, Sağlık Bakanlığı verilerine göre 1988-2010 yılları arasında ülke genelinde saptanan toplam 50381 olgunun yaklaşık yarısı Şanlıurfa ilinden olmak üzere %96’sı Şanlıurfa, Adana, Osmaniye, Hatay, Diyarbakır, İçel ve Kahramanmaraş illerinden bildirilmiştir. Şanlıurfa ilini sırasıyla Adana, Osmaniye, Hatay, Diyarbakır, İçel, Kahramanmaraş, Antalya, Aydın, Kayseri, Niğde, Muş ve bildirim yapan diğer 47 il takip etmektedir (11). Türkiye’de 1990-2014 yılları arasındaki KL istatistikleri incelendiğinde yeni olgu sayılarının 1994 ve 2004 yıllarında zirve yaptığı görülmektedir (Şekil 1).

Son yıllarda Türkiye’nin Batı ve Kuzey bölgeleri gibi non-endemik bölgelerinden bildirilen olgular başta Suriye olmak üzere komşu ülkelerden gelen mültecilerden ve/veya iş-eğitim amacıyla endemik illerimizden gelen kişilerden oluşmaktadır. KL belirli bölgelerde yoğunlaşmakla birlikte hastalığın kuluçka süresinin uzun olması ve lezyonların yavaş bir seyir göstermesi hastalığın endemik olduğu bölgeler dışında da görülmesine ve tanı konulmasına neden olmaktadır. Endemik bölgelere seyahatlerin artması ve askeri operasyonlar nedeniyle 1990’lı yıllardan itibaren gelişmiş ülkelerde KL olgu sayılarında artış olmuştur (20,21). Her yaşta görülen bir hastalık olmakla birlikte, endemik bölgelerde çocuk yaş gruplarında daha fazla görülmektedir (14-16,22-24).

Etyopatogenez

Leishmania prototozoan mikroorganizmaları ilk kez 1903 yılında Leishman ve Donovan tarafından saptandı. Günümüzde en az 20 türünün insanlarda hastalık yaptığı bilinmektedir. Bazıları visseral, bazıları kutanöz, bazıları mukokutanöz, bazıları ise hem kutanöz hem de visseral hastalığa neden olurlar (2).

Eski Dünya’da KL’ye en sık L. tropica ve L. major, daha az sıklıkta L. infantum ve L. aethiopica neden olur. L. donovaninin neden olduğu lokalize KL olguları bildirilmiştir (25). Son zamanlarda ülkemizde KL etkeni olarak L. major ve L. donovaninin varlığı da gösterilmiştir (26). Türkiye’nin komşuları olan Suriye, Irak ve İran’da L. majorün endemik olduğu bilinmektedir. Yeni Dünya’da KL Meksika, Orta ve Güney Amerika’da endemik olup, en sık L. braziliensis ve L. mexicana etkendir. Mukokutanöz leishmaniasis (MKL) ise Güney Amerika’da endemik olup, L. braziliensis etkendir. MKL olgularının %90’ı Bolivya, Brezilya ve Peru’dan bildirilmektedir (2).

Vektör Eski Dünya’da Phlebotomus, Yeni Dünya’da ise Lutzomyia dişi kum sinekleridir. Kum sinekleri halk arasında tatarcık, yakarca, üvez gibi isimlerle adlandırılmaktadır (27). Gün batımı ile gün doğumu arasında aktivite gösteren ergin kum sineklerinin sadece dişileri yumurtalarının gelişimi için insan ve diğer memeli canlılardan kan emerler (2). Ergin kum sinekleri gündüzleri ise; yüksek nem oranına sahip, loş veya karanlık alanlarda, rüzgardan fazla etkilenmeyen ağaç kovukları, ahır, gübre yığınları, mağaralar, duvar yarık ve çatlakları, elbise dolaplarında, tuvalet ve banyo köşelerinde saklanırlar. Yuvalarında rahatsız edildiklerinde gündüz de ısırırlar (1). Hastalığa vektörlük yapan erişkin dişi kum sineklerinin aktiviteleri ilkbaharın son dönemleri ve yaz başlangıcında başlar ve havalar soğuyuncaya kadar devam eder. İnkübasyon dönemine bağlı olarak da lezyonlar daha çok Ekim ayından Şubat ayına kadar olan dönemde ortaya çıkmaktadır (11,28).

Dişi kum sinekleri, KL etkeni leishmania parazitleriyle enfekte olmuş insan veya diğer memelilerden (köpekgiller ve kemirgenler) kan emdiğinde parazitin, makrofajlar içinde veya serbest halde bulunan amastigot formlarını da alırlar. Bu amastigot formlar kum sineğinin orta bağırsağında sıcaklık ve PH’nın etkisiyle promastigot formuna dönüşerek çoğalırlar. Promastigotlar birkaç farklı morfolojik form sonrası enfektif metasiklik promastigot formuna dönüşerek sineğin ön bağırsağına hareket ederler. Kum sineği insan veya memeli diğer konaklardan kan emdiğinde bu enfektif promastigotlar deriye inoküle olurlar. Dermiste makrofajlar tarafından fagosite edilen parazit, kamçısını kaybederek amastigot haline dönüşür. Makrofaj içinde ikiye bölünerek çoğalan amastigotlar makrofajları patlatarak serbest hale geçer ve diğer makrofajları enfekte ederler (29).

Klinik

KL oluşumunu ve iyileşme sürecini konak ve parazitin özellikleri belirlemektedir. Leishmaniasis genel olarak bağışıklık sistemi ile çok yakından ilgili bir enfeksiyon olduğu için paraziti alan birçok kişide parazit elimine edilir ve klinik enfeksiyon gelişmez (30).

KL lezyonu enfekte dişi kum sineğinin ısırdığı yüz, boyun ve ekstremiteler gibi giysiyle örtülmeyen alanlarında eritemli bir papül olarak başlar. Yavaş bir şekilde büyüyerek haftalar-aylar sonra merkezinde sıkıca yapışık kabukla kaplı ülser bulunan nodül veya plağa dönüşür. Ülsere lezyon üzerindeki sıkıca yapışık sert kabuk kaldırıldığında kabuğun alt yüzünde çiviye benzer çıkıntılar görülür, bunlara Hulusi Behçet’in “çivi belirtisi” adı verilir (1). Çok sayıda ısırma durumunda çok sayıda lezyon olabilir ve bu lezyonlar genellikle aynı özelliktedirler. Lenfatik yayılma sonucu nodüler lenfanjit şeklinde sattelit lezyonlarla karakterize sporotrikoza benzeyen lezyonlar tanımlanmıştır. Sekonder bakteriyel enfeksiyon olmadıkça lezyonlar ağrısızdır. L. tropicanın neden olduğu KL antroponotik veya kuru tip olarak bilinir, kırsal olmayan alanlarda görülür. Lezyonlar yavaş seyir göstererek geç ülserleşir. Sıklıkla çok sayıda, kuru, ülsere nodül ve plaklar olur (Resim 1). Lezyonlar bir yıl veya daha uzun sürede yerinde kötü sikatris bırakarak iyileşir. İnkübasyon periyodu genellikle 2-8 aydır. L. majorün neden olduğu KL zoonotik veya yaş tip olarak bilinir, kırsal alanlarda görülür. Hızlı seyir gösterir. Lezyonlar şiddetli inflamme ve ülsere olup, 2-8 ayda iyileşirler. Sıklıkla çok sayıda olan lezyonlar büyük, kötü görünümlü veya fonksiyon bozukluğu yapabilen sikatris bırakabilir (Resim 2). L. infantumun neden olduğu KL Akdeniz havzasında görülür. L. infantum çocuklarda visseral leishmaniasise de neden olabilir (3).

Akut KL lezyonları genellikle 1-2 yıl içinde yerinde çökük bir sikatris bırakarak iyileşirler. İki yıldan daha uzun süren lezyonlar varsa kronik KL olarak sınıflandırılır (3). Kronik KL primer lezyonların iki yıldan daha uzun süre devam etmesi (Lupoid leishmaniasis) veya iyileşmiş primer lezyonun sikatrisinin üzerinde-kenarında aylar-yıllar sonra reaktivasyon olması (Rezidivan leishmaniasis) şeklinde olabilir (Resim 3). Antroponotik, daha nadiren zoonotik KL lupus vulgarise benzeyen lupoid leishmaniasise dönüşebilir. Rezidivan KL’ye hemen daima L. tropica neden olur. Kronik KL yıllarca devam edebilir. Lezyonda amastigotların az olması tanıda gecikmeye neden olabilir (31).

Özellikle immünsüprese kişilerde kutanöz hastalık dissemine (diffüz KL) olabilir. Bu form lepramatöz lepra ile karıştırılabilir. Eski Dünya leishmaniasisinde mukozal lezyonlar nadir olup, yaşlı veya immünsüprese kişilerde mukozal yayılma olabilir (3).

Tanı

KL tanısı için endemik bölgelerde yaşama veya endemik bölgeye seyahat öyküsü olan ve hastalığı düşündüren klinik bulguya sahip hastalarda parazitolojik doğrulamanın yapılması gerekmektedir (32). Yayma için materyal sekonder enfekte olmamış, en yeni/aktif lezyondan alınmalıdır. Giemsa ile boyanmış yaymaların mikroskobik incelemesinde amastigotların görülmesi ile tanı doğrulanır (Resim 4). Erken lezyonlarda amastigotlar çok, geç ve sekonder enfekte lezyonlarda amastigotlar az sayıdadır. Kronik olgularda amastigotlar çok az sayıda olduğundan, saptamak zordur (33).

Ayrıca tanıda; bası smear yöntemi, ince iğne aspiratı yöntemi, kültür, insizyonel deri biyopsisi ve biyopsi materyalinde veya deri aspiratlarından gönderilen örneklerle gerçekleştirilen polimeraz zincirleme tepkimesi (PCR) yöntemi kullanılmaktadır (32). Leishmania türlerinin tayininde günümüzde en çok isoenzim elektroforez ve PCR olmak üzere iki yöntem kullanılmaktadır. Leishmania kültürü için Nicolle-Novy-MacNeal (NNN) veya modifiye NNN besi yerleri kullanılır. Kültürlerden genellikle bir hafta içerisinde pozitif sonuç alınır. Normal şartlarda pozitif örneklerin yaklaşık %70’inde üreme olmaktadır. Bakteriyel kontaminasyon olduğunda leishmanialar üreyemezler. Bu nedenle besi yerlerine aseptik şartlarda ekim yapılmalıdır (34).

Histopatolojik olarak KL’de dermiste histiyositler, lenfositler ve plazma hücrelerinden oluşmuş inflamatuvar infiltrat görülür. Makrofajlar içinde ve dışında amastigotlar bulunur. Zamanla epiteloid hücreler ve dev hücrelerin sayısı artar, amastigot sayısı azalır. Kronik lezyonlarda granülomatöz dermatit tablosu vardır (33).

KL’nin klinik spektrumu oldukça geniş olup, birçok diğer deri hastalığını taklit edebilir (31).

Tedavi

KL hayatı tehdit eden ve ciddi problemlere neden olabilen bir hastalık değildir, genellikle spontan iyileşme gözlenir. Bu nedenle her hastayı tedavi etmek gerekmez. Tedavinin yararları iyileşmeyi hızlandırması, tekrarlama olasılığını azaltması, sikatris oluşumunu önlemesi/azaltması, hastalığın yayılma riskini (dissemine kutanöz, mukozal) ve özellikle antroponotik KL’de enfeksiyöz kaynağı azaltmasıdır. KL’de kullanılacak ilaç veya tedavi yaklaşımı hayatı tehdit edecek komplikasyonlara neden olmamalıdır. Hastalığın tanısı doğrulanmadan tedaviye başlanmamalıdır. Tedavi kararında her hasta için risk-fayda oranı dikkate alınmalıdır. Lokal, sistemik ve fiziksel olmak üzere çeşitli tedavi yöntemleri KL tedavisinde kullanılmış ve denenmiştir. Parazitin türü, coğrafik bölge ve hastanın immünolojik durumu tedavinin etkinliğini etkiler (35).

Komplike olmayan KL olgularında primer tedavi yaklaşımı lokal tedavidir. Primer olarak L. tropica ve L. infantumun neden olduğu komplike olmayan KL’li olgularda yara bakımı ve lokal tedavi etkili bulunmuştur (36). Sekonder bakteriyel enfeksiyon ciddi komplikasyonlara neden olabileceğinden lezyonu temiz tutmak önemlidir. Tüm hastalarda lezyonlar temiz su ve sabunla yıkanıp steril gazlı bezle kapatılmalıdır. Gazlı bez haftada 3-4 kez değiştirilmelidir. Bu iyileşmeyi kolaylaştırır ve yapışık kabuk oluşumunu önler. Bakteriyel süperenfeksiyon varsa amoksisilin-klavulanik asit gibi streptokok ve stafilokoklara etkili oral bir antibiyotik başlanmalıdır. Bu olgular intralezyonel (İL) antimon bileşiği ile tedavi edilecekse bakteriyel süperenfeksiyon tedavi edildikten sonra tedaviye başlanmalıdır (2).

KL tedavisinde en fazla tercih edilen ilaçlar pentavalent antimon (SbV) bileşikleridir. Bu bileşikler 1940’lı yıllardan beri leishmaniasis tedavisinin temelini oluşturmaktadır (2). Pentavalent antimon bileşikleri arasında en iyi bilinenler; meglumine antimonate (Glucantime®) ve sodium stibogluconatedır (Pentostam®) (37). Bu ilaçlar lezyon içine veya sistemik olarak uygulanabilmektedirler. Sistemik tedavi dozlarının toksisite riski nedeniyle Türkiye’de en fazla tercih edilen yöntem İL meglumine antimonate tedavisidir (12). Ancak lezyonun bulunduğu bölge, lezyon sayısı, büyüklüğü ve durumu İL tedaviye uygun değilse veya İL tedaviye cevap alınamamışsa sistemik tedavi de uygulanabilmektedir (38).

Komplike olmayan KL’de uygun yerleşimli papüller ve ülserleşmemiş nodüler lezyonlarda İL SbV tedavisi tercih edilmelidir. Bu tedavi kriyoterapi ile kombine edilebilir (2). Her 3-7 günde bir olmak üzere toplam 5-8 kez her seferinde lezyon solana kadar SbV İL yapılır. Lokal alerjik reaksiyon, ağrı, ödem ve geçici eritem gibi istenmeyen durumlar gelişebilir. İL SbV tedavisi parmaklar, kulak, burun, göz kapağı ve dudağa uygulanmamalıdır (39-40). KL tedavisinde İL meglumin antimonat (MA) tedavisi İL sodium stibogluconate (SSG) tedavisine göre daha etkili bulunmuştur (41). Türkiye’de yapılan iki çalışmada İL MA tedavisi ile %82,8 ve %97 oranlarında iyileşme bildirilmiştir (28,41). İntra lezyonel antimon tedavisi kriyoterapi ile kombine edilecekse İL tedaviden önce tek seans kriyoterapi uygulanması yeterlidir (2).

Kriyoterapinin etkinliği klinik çalışmalarda %53 ile 100 arasında değişen oranlarda bildirilmiştir. Kriyoterapi ve takiben yapılan İL SbV şeklindeki lokal tedavi daha etkili bulunmuştur (42,43). Küçük, non-ülsere yeni lezyonlarda tek başına kriyoterapi yapılabilir. Lezyon etrafında da 1-2 mm buz halkası oluşacak şekilde 15-20 saniye likit nitrojen uygulanmasını takiben 20-60 saniyelik aradan sonra tekrar 15-20 saniye likit nitrojen uygulanması şeklinde uygulama önerilmektedir (44). Bu uygulama iyileşme olana kadar üç haftada bir tekrarlanabilir. Kriyoterapi eritem, ödem, bül oluşumu, kalıcı pigment değişiklikleri ve sikatris oluşumuna neden olabilir.

Termoterapi az sayıda, küçük ve göz kapağı, burun, dudak, kulak lokalizasyonlu olmayan lezyonlarda kriyoterapiye alternatif bir tedavi olarak kullanılabilir. Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) bu amaçla kullanım için onay almış termoterapi cihazı (ThermoMed) vardır. Bu cihaz ile yapılan ısı tedavisinden 2-3 ay sonra %53 ile 73 arasında değişen klinik iyileşme oranları bildirilmiştir (45,46). Lezyona ve 1-2 mm etrafındaki normal deriye 30 saniye 50 santigrad derece ısı uygulanır. İyileşme olana kadar haftalık intervallerle bu uygulama üç kez tekrarlanabilir. Uygulama ağrılı olduğundan lokal anestezi gerekir. Termoterapi mukozal ve lenfokutanöz yayılma potansiyeli olan lezyonlarda kullanılmamalıdır. Ayrıca yüzeyel sinirler, kıkırdak, burun, dudak ve göz kapağı üzerine doğrudan uygulanmamalıdır. İlave olarak termoterapi ve kriyoterapi sistemik tedaviden sonra iyileşmeyen rezidüel lezyonların tedavisinde kullanılabilir. Ayrıca gebe ve emziren kadınlarda da her iki tedavi de uygundur.

Fotodinamik tedavi reaktif oksijen ürünleri oluşturarak dokuda harabiyete neden olur. Bu amaçla hedef dokuda seçici olarak biriken bir foto duyarlandırıcı (5-aminolaevulinic acid gibi) alındıktan sonra ışınlama yapılır. Nispeten yeni olan bu tedavi yöntemine ilişkin veriler sınırlıdır. Eski Dünya KL’li olgularda tedaviden 2 ay sonra %93 oranında tam klinik iyileşme bildirilmiştir (47).

Topikal paromomycin L. major lezyonlarında kullanılabilir (48). Paromomycin %15 ve methylbenzethonium %12 içeren merhem (Leishcutan®) L. majorlü 67 olgunun %87’sinde etkili bulunmuştur. Lokal ağrı, deri irritasyonu ve ödem gibi istenmeyen reaksiyonlar gelişebilir (49).

Yüz ve kulak gibi kozmetik açıdan önemli yerlerdeki lezyonlarda, lokal tedaviden sonra 2-3 ayda iyileşmeyen lezyonlarda, eklemler üzerindeki lezyonlarda, el ve ayaktaki lezyonlarda, yayılma eğilimi olan lezyonlarda, immünsüprese hastalardaki lezyonlarda, çok sayıda (4’ten fazla) lezyonlarda, mukozal lezyonlarda ve 4 cm’den büyük lezyonlarda ve nodüler lenfanjittin geliştiği olgularda sistemik tedavi önerilmektedir (2).

Kutanöz Leishmaniasiste Tedavi Protokolü (3)

1.    L. majorün neden olduğu veya involüsyon gösteren 4 cm’den küçük boyutlardaki 4’ten az sayıdaki lezyonlarda lezyon/lezyonların kozmetik ve fonksiyonel bozukluk oluşturma potansiyeli yoksa ve hastada immün bozukluk ve kontrolsüz diyabet yoksa temiz su sabunla yıkama ve kapalı pansuman yapılarak izlenir. Altı ay içinde iyileşme olmazsa antileishmanial tedaviye geçilir.

2.    Birinci durumdaki iyileşmeyen lezyonlarda, 4 cm’den küçük boyutta ve 4’ten az sayıdaki lezyonlarda, lezyonlar lokal tedavi için uygun yerdeyse, L. tropica veya L. infantuma bağlı bir veya birden çok lezyon varsa, hastada immün bozukluk ve kontrolsüz diyabet yoksa aşağıdaki seçeneklerden biri uygulanır.

-L. major lezyonlarına 20 gün süresince günde 2 kez topikal paromomycin merhem,
-Kriyoterapi ve İL antimon kombine tedavisi,
-Termoterapi,
-Haftada 2 kez olmak üzere 3-4 hafta süresince İL SbV.

3.    Tedavi protokolünde 1 ve 2’de bulanan ve iyileşmeyen lezyonlarda, çapı 4 cm veya daha büyük olan lezyonlarda, sayıları 4’ten fazla olan lezyonlarda, lokal tedavi için uygun lokalizasyonda olmayan lezyonlarda, immün sistemi bozuk ve kontrolsüz diyabeti olan hastalarda kontrendikasyon yoksa sistemik SbV tedavisi önerilir.

Pentavalent antimon ilaçları sistemik tedavide parenteral yolla verilirler. Sodium stibogluconate 100 mg/ml, meglumine antimoniate ise 81 mg/mL SbV içerir (50). Her iki ilaç için günlük doz 20 mg/kg SbV’dir. Üst doz sınırı yoktur. Meglumine antimonate İM derin yapılmalı, günlük doz 10 ml’den fazla ise bölünerek iki yerden verilmelidir. Sodium stibogluconate ile İV tedavi daha az ağrılıdır. Günlük doz 50-200 ml %5 dekstroz solüsyonu içinde 30-60 dakikada gidecek şekilde yavaş infüzyonla veya doğrudan İV yolla 15-20 dakikada verilmelidir. Tedavi süresi 10-20 gündür. Rezidivan ve diffüz KL tedavisinde sistemik SbV tedavisi standart dozlarda ve daha uzun süreli yapılabilir. Yanıt yoksa tedaviye oral yoldan 20 mg/kg/g dozunda allopurinol eklenebilir. Tedavi 30 gün sürdürülmelidir (3).

Kas ve eklem ağrıları (genellikle tedavinin 1. haftasından sonra), halsizlik, iştahsızlık, bulantı, karın ağrısı, baş ağrısı, deri döküntüsü, pankreatik enzimlerde yükselme, transaminazlarda yükselme, hafif lökopeni ve Elektrokardiyografi’de (EKG) nonspesifik ST değişiklikleri en sık görülen istenmeyen reaksiyonlardır (51). Tedaviye başlanmadan ve tedavi sırasında kalp, böbrek, pankreas, karaciğer fonksiyonları ve hematolojik parametreler haftalık izlenmelidir. Karaciğer enzimlerinde (aminotransferazlar) 4 kat artış varsa tedavi kesilmelidir. Serum amilaz değerleri normal üst sınırdan 5 kattan daha fazla, lipaz değerleri ise 15 kattan daha fazla yükselmişse tedaviye ara verilmelidir. EKG ile haftada 2 kez izlem yapılmalıdır. Tedavi sırasında QT intervali yakından izlenmelidir. Düzeltilmiş QT intervali 500 msn’nin üzerine çıktığında tedaviye ara verilmelidir (2). Risk ve faydaları dikkate alındığında pentavalent antimon bileşikleri sistemik olarak sadece şiddetli ve komplike lezyonlarda kullanılmalıdır. Kardiyak, hepatik, pankreatik, hematolojik hastalığı bulunanlarda ve yaşlılarda mortaliteye neden olabilecek toksisite riski yüksek olduğundan, bu olgularda sistemik antimon tedavisi önerilmemektedir. Renal yetmezlikte parenteral antimonialler birikir. Antimon klerens oranı çocuklarda erişkinlere göre daha yüksek olduğu için çocuklarda erişkinlere göre daha düşük tedavi yanıtı alınır, fakat istenmeyen etkiler ise erişkinlerde daha sıktır (52).

Pentavalent antimon bileşiklerine dirençli veya şiddetli yan etkilerin görüldüğü olgularda başta amphotericin B ve miltefosin olmak üzere alternatif ilaçlar da kullanılabilmektedir (49). Amphotericin B’nin yüksek toksisite riskine karşın, pentavalent antimon tedavisine göre daha iyi klinik yanıt ve daha düşük relaps oranları bildirilmiştir. En önemli dezavantajı maliyeti, verilme şekli ve soğuk zincirde stabilitesini koruyabilmesidir (53).

Miltefosin oral alkilleyici antineoplastik bir ajan olup, kutanöz, mukozal ve visseral leishmaniasise karşı aktivite gösterir. ABD’de 2014 yılında mukozal, L. donovaninin neden olduğu visseral ve L. braziliensis, L. guyanensis ve L. panamensisin neden olduğu KL’li 12 yaşın üzerindeki bireylerin tedavisinde Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi onayı almıştır. Gebelerde kullanımı kontrendikedir (54).

Azollerin KL’deki etkinliği sınırlı olup, tedavi başarısızlığı sıktır. Günde 200 mg dozunda 8 hafta süreyle oral fluconazol tedavisi L. major olgularında etkili bulunmuştur. Günlük 400 mg fluconazolun günlük 200 mg fluconazole göre daha etkili olduğu bildirilmiştir (55).

KL’de iyileşme yavaş olup, tedaviden sonra da devam eder. Lezyonlar tedavinin sonunda nadiren tam iyileşir. Tedaviye yanıt genellikle klinik görünüme göre değerlendirilir. Tedaviyi izleyen 4-6 haftada lezyon 2/3 oranında küçülmeli, ödem ve inflamasyon düzelmeli, ülser reepitelize olmalı ve yeni lezyonlar gelişmemelidir (56). Ülserlerin reepitelizasyonu veya tam klinik iyileşme genellikle tedaviyi izleyen üç ayda olur. Tedaviden sonra hastalar relaps açısından 6-12 ay süresince izlenmelidir (57).

Korunma ve Kontrol

Leishmaniasisin önlenmesi ve kontrol altına alınabilmesi kombine müdahale stratejileri gerektirir. Zoonotik leishmaniasisin kontrolünde rezervuar konakların kontrolü önemli iken, antroponotik leishmaniasiste ise olguların saptanması, sürveyans ve uygun tedavisi önemlidir. Rezervuarlara yönelik olarak yerleşim alanları ve çevresinde kemirgenlerle mücadele edilmelidir. Kemirgen yuvalarının ve beslenme ortamlarının tahrip edilmesi zoonotik KL’nin kontrolünde etkilidir. Ayrıca sokak köpeklerinin veteriner takibi yapılmalı, uygun ürünlerle kum sineklerinden korunmaları sağlanmalıdır (2,58).

Vektör kontrolünde kimyasallar, çevresel iyileştirme ve kişisel korunma gibi kontrol yöntemleri uygulanabilir. Vektör mücadelesinde kum sineklerinin üreme ve gizlenme alanlarının kontrolü ve tahribi oldukça önemlidir. Bu kapsamda; kum sineklerinin gündüz saklandıkları evlerin, ahırların ve tuvaletlerin duvarlarındaki yarık ve çatlakların sıvanarak onarılması, kireçle badanalanması gereklidir (58). Ayrıca organik atıkların düzenli olarak toplanması ve çimlerin belirli aralıklarla biçilmesi de faydalı olmaktadır. Kimyasal mücadele kapsamında; evlerin, ahırların, hayvan barınaklarının iç ve dış duvarlarına rezidüel insektisitlerle uygulama yapılmalıdır. Vektör-insan ilişkisini kesmek amacıyla özellikle insektisit emdirilmiş cibinlikler ve perdelerin kullanılması etkili olmaktadır. Yine kum sineklerinin aktif olduğu saatlerde dışarı çıkılmaması, uzun kollu giysiler giyilmesi ve sinek kovucu ürünler kullanılması da vektör tarafından ısırılma olasılığını azaltacaktır (59).

Enfeksiyonu geçiren kişiler parazit türüne göre hastalığa karşı hayat boyu bağışıklık kazanırlar. Leishmaniasise karşı kullanılabilecek etkili koruyucu profilaksi veya ticari bir aşı henüz yoktur. Aşı geliştirme çalışmaları devam etmektedir (2).

Yazarlık Katkıları

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir, Çıkar Çatışması: Yazar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir, Finansal Destek: Çalışma için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.