Giriş

Melanoma derideki melanositlerden, melanositler ise nöral krestten köken alırlar ve deride, kıl foliküllerinde ve gözde mevcuttur. Pigment üretimi ve ultraviyolenin zararlı ve mutajenik etkilerinden korunmayı sağlarlar. Melanositlerde ortaya çıkan mutasyonlar neticesinde melanoma ortaya çıkar. En sık mutasyona uğrayan genler: B-RAF, RAS, NF1 ve üçlü vahşi tiptir (1).

Melanoma insidansında en hızlı artış gözlenen kanser türlerinden biridir. Özellikle Avrupa kökenli beyaz ırkta ve 0-14 ile 15-29 yaş gruplarında oldukça hızlı bir insidans artışı bildirilmiştir (2). Melanomanın ciddi bir metastaz potansiyeli vardır; gebelikte en sık görülen kanser olmamasına karşın, plasenta ve fetüse en çok metastaz yapan kanserdir (3).

Melanoma, erken tanı ve tedavi imkanlarının gelişmesi ile birlikte, %83 oranında erken evrede tanı almakta ve tedavisi mümkün olmaktadır (4). Evre 1 melanomada 5 yıllık sağkalım %95-100 iken evre 2’de bu oran %65-%92,8 olarak tespit edilmiştir. Melanoma, metastatik evreye geçtikten sonra sağkalım oranlarında ciddi bir düşüş gözlenmektedir. Evre 3’te 5 yıllık sağkalım %41-71 iken evre 4’te bu oran %9-28’lere düşmektedir (5). İlerlemiş melanomada sağkalım 1 seneden azdır ve melanoma bilinen en ölümcül kanserlerden biridir (6,7).

Rekürrens gelişen hastaların çoğunda hastalık lokal nüks ve/veya lokorejyonel lenf nodu metastazı şeklinde olur. Bunun dışında en sık metastaz bölgeleri, subkütan dokular, primer tümörün drenaj bölgesinden uzak lenf nodları, akciğer, karaciğer, beyin ve kemiktir. Diğer organlara da, örneğin adrenal bezler, dalak, gastrointestinal sistem, kalp gibi, metastaz yapabilir. İleri evre hastalıkta bilinen prognostik faktörler; metastaz sayısı, yüksek laktat dehidrogenaz düzeyi ve kötü performans durumudur.

Kemoterapi ve Sitokin Tedavileri

Melanoma nispeten kemorezistan bir tümördür. Bunda tümöre ait DNA hasar genlerinin ve kemoterapötiği hücre dışına atan efluks pompalarının aşırı aktivitesinin rolü olabilir.

Kemoterapi ajanlarının bir kısmı ile immünojenik hücre ölümü olarak adlandırılan bir olay tetiklenebilir. Bu şekilde tümör hücreleri öldüğünde, ortaya çıkan tümör antijenleri immün sistem tarafından tanınır ve tümöre karşı, kişinin immünitesi tarafından bir anti-tümör yanıt tetiklenebilir. Ayrıca, kanserli hücrelerdeki DNA sentezini, replikasyonunu ve hücre çoğalmasını etkileyen basamaklarda sitotoksik veya sitostatik etkilerinden faydalanmak üzere de kanser tedavilerinde çeşitli kemoterapi ajanları kullanılmaktadır (8).

Metastatik melanomada Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onaylı tek kemoterapi ajanı dakarbazindir. Diğer kemoterapi seçenekleri arasında temozolomid ve karboplatin+paklitaksel kombinasyon tedavisi sayılabilir. Bu ajanlar klinik çalışmalarda etkinlik göstermiş ancak sağkalım avantajı gösterememiştir.

Melanoma tedavisinde kullanılan ilk kemoterapötik ajanlardan biri hidroksiüredir. Hidroksiürenin, kombinasyon tedavileri ile birlikte, yanıt oranları %10 civarındadır (9). Geçmişte kullanılan bir diğer ajan dakarbazindir. Dakarbazin ile gözlemlenen yanıt oranlarının meta-analizlerde %5-6’yı geçmediği tespit edilmiştir. Ortalama progresyonsuz sağkalım 1,6 ay, genel sağkalım 6,4 ay civarındadır.

1970’li yıllarda bu iki ajan FDA’dan onay almıştır ancak faz 3 çalışmaları hiç yapılmamıştır ve uzun yıllar klinik kullanımda kalmalarına rağmen anlamlı bir iyileşme sağlayamamışlardır (10). Temozolomid, ikinci kuşak oral alkilleyici ajandır. Vücutta dakarbazinin aktif metaboliti monometil triazenoimidazol karboksamide dönüşür. Kan beyin bariyerini geçebilir. Faz 3 çalışmalar metastatik melanomada en az dakarbazin kadar etkili olduğunu göstermiştir. Ortalama progresyonsuz sağkalım 1,9 ay, genel sağkalım 7,7 ay civarındadır. Kombinasyon çalışmaları başarısız bulunmuştur. Bir nitrozüre olan fotemüstin ile %13-18 oranında bir yanıt gözlemlenen çalışmalar mevcuttur, alopesi ve hematolojik toksisitesi fazla olmakla beraber dakarbazinle kıyaslamalı çalışmada genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım eşit bulunmuştur (11). Çeşitli kombinasyon tedavileri de melanoma tedavisinde denenmiştir. Bunlar, dakarbazin-temazolomid (yanıt izlenmemiş), karboplatin-paklitaksel (%18-20 yanıt), karboplatin-paklitaksel ve bevasizumab (faz 2 çalışmasında sağkalımda kısmi uzama izlenmiş ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış) olarak sıralanabilir (12,13). Tek ajan veya kombinasyon tedavileri ile hastaların bir kısmında yanıt izlenmekle birlikte, genel sağkalım üzerine herhangi bir katkı sağlanamamıştır (11). Bu nedenle melanoma tedavisinde kemoterapi yerini güncel biyolojik tedavilere bırakmıştır.

Biyokemoterapide sisplatin, vinblastin, dakarbazin tedavisine ek olarak orta doz interferon (INF) ve interlökin (IL) infüzyonunun eklendiği tedavi protokolü ile seçilmiş hastalarda %40-50’lik yanıtlar elde edildiği ve %10-20’lik kısmında kalıcı yanıtlara yol açtığı gösterilmiştir. Bir meta-analizde ise toksite artışına rağmen genel sağkalım üzerine katkısı bulunmamıştır.

IL-2: T hücre için büyüme faktörüdür. Sitotoksik T hücrede INF-gamma ve tümör nekrozu faktörü alfa (α) üretimine neden olur. Anti-tümör etkisi doğal öldürücü hücrelerini, sitotoksik T hücrelerini ve lenfokinle aktive olan öldürücü hücrelerini aktive etmesinden ve arttırmasından kaynaklanır. Yüksek doz kullanımı yoğun bakım şartları gerektirir, kapiller kaçış sendromu, ateş ve sıvı retansiyonuna yol açar. Kullanılan hastalarda yanıt %16 (%6’sı tam yanıt) olarak bildirilmektedir.

INF-α; yapılan çalışmalarda ileri evrede yanıt oranı %15 civarında olmakla birlikte bunların üçte birinin kalıcı veya tam yanıtlar şeklinde olduğu bildirilmiştir. Metastatik evrede nadiren tercih edilen tedavilerdendir.

Melanomda Immünoterapi

Kanserlerin immün korunaklı yapıları mevcuttur ve bu sayede immün sistem tarafından tanınmazlar (14). Melanoma hastalarının bir kısmında vitiligo geliştiği gözlemlenmiştir. Özellikle metastatik hastalığa sahip bazı hastalarda vitiligonun uzun süreli sağkalım ile ilişkili olduğu gözlenmiştir (14). İmmünoterapi almakta olan hastaların bir kısmında da vitiligo geliştiği gözlenmiştir. Vitiligo gelişen hastalarda, tedavi yanıtı ve sağkalımın, vitiligo gelişmeyen hastalara göre daha fazla olduğu saptanmıştır (15). Bazı melanomaların vitiligo geliştirmeksizin spontan olarak regrese olduğu izlenmiştir ve regrese olan melanomalarda T hücre infiltratı dikkat çekmiştir (16). Bu gözlemler immün sistemin melanomayı tanıyarak bu kanseri yok edebileceğini veya kontrol altına alabileceğini düşündürmüştür (15). Araştırmalar da bu düşünceyi desteklemiş ve melanomanın oldukça immünojenik bir kanser türü olduğunu göstermiştir (16).

Tümörün immünojenitesi, Blankenstein ve ark. (17) tarafından şu şekilde açıklanmıştır: “Kanser hücreleri sinjenik (genetik olarak kanserin geliştiği hücre dizisi ile aynı hücre dizisinden köken alan-naif) fareye enjekte edildiğinde, kanser hücreleri regrese oluyorsa, bu kanserin oldukça immünojenik olduğu söylenebilir. Eğer kanserli hücrelerin yok edilebilmesi için önceden, o hücrelerin antijenleri ile sinjenik farenin aşılanması gerekiyorsa bu durumda bu kanser türü için orta derecede immünojenik denebilir. Öncesinde aşılanmasına karşın, kanserli hücrelere karşı immünite gelişmiyorsa, bu kanserin immünojenik olmadığı söylenebilir”(17).

İnsan tümörlerinin çoğunun immünojenik olduğu gösterilmiştir. Bu tümörlere karşı gelişen edinsel immün yanıt çoğunlukla T hücreler aracılığı ile ortaya çıkar. Tümörlerin göreceli immün korunaklı yapısını alt eden ve tümörü tahrip eden veya sınırlayan immün yanıt, daha önce bahsedilen melanoma ilişkili vitiligo hastalarında gözlemlenmiştir. Benzer bir anti-tümör yanıtını tetikleyebilecek çeşitli immünolojik tedavi araçları geliştirilmektedir ve bu ajanların ilerlemiş melanoma tedavisinde sağkalım üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir (18).

Günümüzde immünoterapi metastatik melanomada primer sistemik tedavi yöntemidir (9). Melanomada kullanılan ve T hücreleri aktive ederek immün regülasyonu sağlayan ilk ajanlardan biri IL-2’dir. FDA tarafından 1988’de onay verilmiştir ancak hiç faz 3 çalışması yapılmamıştır. IL-2 ile metastatik melanoması olan bazı hastalarda kür gözlemlenmiştir. Yapılan çalışmalarda genel yanıt oranları düşük olmakla (%10-15) birlikte, yanıt elde edilen hastalarda uzun süreli iyilik hali gözlenmiştir (medyan: 8,9 ay). Özellikle tam yanıt elde edilen az bir kısım hastada medyan yanıt süresine ulaşılamamıştır. Toksisitesi çok yüksek bir tedavi olduğu için ancak genç, komorbiditesi olmayan, performans statüsü iyi, iyi tümör biyolojisine ve az tümör yüküne sahip hastalarda ve yoğun bakım şartlarında düşünülebilir. IL-2 ve INF alfa kombinasyonu oldukça toksik olduğu için önerilmemektedir (9,19).

Gp100, melanoma ilişkili bir antijendir ve hastaların gp100 ile aşılanmasının, melanoma ilişkili bir anti tümör yanıtını tetikleyebileceği hipotize edilmiştir. Preklinik çalışmalarında, gp100 aşısının tümör boyutunda 4’te bir azalma oluşturduğu gözlenmiştir (20). IL-2 ile gp100 peptid aşısının sinerjistik etki gösterebileceği düşünülmüş ve bir faz 1 çalışma yürütülmüştür. Çalışmada gp100 aşısı ile IL-2 verilen grupta %16 klinik yanıt izlenirken sadece IL-2 alan grupta %6 yanıt gözlenmiştir. Progresyonsuz sağkalım kombine tedavi alan grupta 2,2 ay iken, sadece IL-2 alan grupta 1,6 ay olarak tespit edilmiştir (21).

INF’nin, hastanın immün sistemini kuvvetlendirerek melanomanın disseminasyonunu engellediği düşünülmektedir. INF 1996’da FDA onayını almıştır ve yüksek riskli (evre 2B) melanomada ve lenf nod tutulumu durumunda, hastalıksız sağkalımı ve toplam sağkalımı uzattığı gösterilmiştir (22). Evre 2B ve 3 hastalar için cerrahi tedavinin ardından adjuvan olarak en az 1 sene yüksek doz INF tedavisi eklenmesi önerilmektedir (23).

Tümör Hedefli Immün Yanitin Modülasyonu - Immün Kontrol Noktasi Blokaji

Son yıllarda tümör kontrolünde immün sistemin rolünü daha iyi anlamamızı sağlayan ve özellikle melanomada immün yolaklar üzerinden etkili tedavilerin başarı göstermesi ile melanoma tedavisinde yeni bir çığır açılmıştır. Kanser hücreleri immün sistemden kaçış mekanizmaları ile bağışıklık mekanizmalarını etkisiz hale getirmektedir. Normal şartlarda vücudu otoimmüniteden korumak ve enflamatuvar yanıtın gereksiz yere uzamasını engellemek için geliştirilmiş olan immün kontrol noktaları T hücreleri üzerinde negatif kontrolör olarak görev yapmaktadır. Bunların içinde en iyi bilinen inhibitör reseptörler; Sitotoksik T-lenfosit-ilişkili antijen 4 (CTLA-4), programlı hücre ölüm reseptörü 1 (PD-1), T hücresi immünoglobulin domain ve musin domain-3 (TIM3) ve daha üzerinde çalışma yürütülen birçokları bulunmaktadır. Şekil 1’de bu yolakların işleyişi ve tümör antijenleri ile ilişkisi gösterilmektedir.

İmmün T hücreleri antijen prezente eden hücreler veya tümör hücresi üzerindeki majör histokompatibilite kompleksi (MHC) tarafından prezente edilen antijenleri algılar ve aktive olur. T hücre cevabının tam aktivasyonu için ko-aktivatör sinyallere (T hücresi üzerindeki CD28 molekülünün antijen prezente eden hücre veya hedef hücre üzerindeki B7.1 ve B7.2 molekülüne bağlanması) ihtiyacı vardır. CTLA-4 proteini aktive T hücresi yüzeyine taşınır ve orada CD28 ile B7 bağlanma bölgesi için yarışır. Sonuçta immün yanıtı kontrol eden bir inhibitör sinyal oluşmuş olur. Eğer CTLA-4’e bir antikor bağlanıp da, onun B7’ye bağlanmasını engellerse bu inhibitör etki ortadan kalkar ve immün sistem aktive olur (immün sistem üzerindeki frenin salınması) (24). Benzer şekilde tümörün mikroçevresinde, T hücresi tümör hücresi üzerinde MHC tarafında prezente edilen antijeni algılar. Fakat burada, tümör hücresi PD-L1 denilen bir proteinin ekspresyonunu artırarak, T hücresi üzerindeki diğer bir inhibe edici molekül olan PD-1’e bağlanmasını sağlar. Bu bağlanma ile immün yanıt baskılanmış olur (fren mekanizması). O halde PD-L1 veya PD-1 bir antikor ile bloke edilebilirse, tümör mikroçevresinde immün yanıtın oluşmasına izin vermiş olur.

Şimdi immün kontrol mekanizmaları üzerinden etki gösteren ajanları tek tek ele alacağız.

Ipilimumab

2011’de FDA onayını alan ipilimumab, immünoglobulin (Ig)G1 yapısında bir insan monoklonal CTLA-4 antikorudur. Metastatik hastalığı olanlarda, gp100 peptid aşısı, ipilimumab, gp100 peptid aşısı ile birlikte ipilimumab kullanımları karşılaştırılmış ve ipilimumab alan hasta grupları ile kıyaslanmıştır. İpilimumab tek başına alan grupta ortanca sağkalım 10 ay, ipilimumab ve gp100 peptid aşısı alan grupta ortanca sağkalım 10,1 ay iken sadece gp100 peptid aşısı alan grupta ortalama sağkalım 6,4 ay olarak tespit edilmiştir. Başka bir faz 3 çalışmasında ipilimumab ve dakarbazin, sadece dakarbazin ile kıyaslanmış ve ipilimumab kolunda medyan sağkalım 11,2 ayken, dakarbazin grubunda 9,1 ay olarak gözlenmiştir. Bu çalışmadaki ipilimumab dakarbazin grubunda gözlenen en iyi toplam sağkalım 19,3 ay iken sadece dakarbazin grubunda 8,1 ay idi. Dakarbazin ve ipilimumab birlikte kullanıldığında karaciğer fonksiyonlarını yükselttiği ve hastaların çoğunun bu nedenle ipilimumab dozlarını tamamlayamadığı gözlenmiştir. Yapılan incelemelerde ipilimumabın dakarbazin ile kullanılmasının ek bir fayda sağlamadığı gösterilmiş ve monoterapi olarak kullanılması tavsiye edilmiştir (9).

Çalışmalarda ipilimumab 3 mg/kg ve 10 mg/kg dozları ile kullanılmış. Ancak iki dozu kıyaslayan çalışmalar, 3 mg/kg dozun daha iyi tolere edildiğini ve 3 haftada bir olarak 3 aylık uygulamanın ardından idame doza gerek olmadığını göstermiştir. Metastatik melanomada FDA ipilimumab kullanımını, 2011 yılında 3 mg/kg 3 haftada bir, toplam 4 uygulama olacak şekilde vermiştir, Avrupa İlaç Ajansı sadece mevcut sistemik tedaviler altında progresyon gösteren melanomada kullanım için onay vermiştir (25).

Faz 2 çalışmalarında, ipilimumabın klinik yanıt elde edilmeden önce başlangıçta tümör yükünde bir artışa neden olabildiği gözlenmiştir. İmmünterapötik ajanların, sitotoksik ajanlardan daha farklı etki gösterdikleri düşünülerek immün-ilişkili yanıt kriterleri hazırlanmış ve buna göre, 4 farklı yanıt şekli tanımlanmıştır:

1- Yeni lezyon çıkışı olmaksızın başlangıç lezyonlarının gerilemesi,

2- Stabil hastalık (bazı hastalarda izlemde toplam tümör yükünde yavaş bir azalma tespit edilir),

3- Toplam tümör yükünde bir artışı takiben klinik yanıt,

4- Yeni lezyon çıkışına eşlik eden klinik yanıt. Bütün bu yanıt şekillerin tamamı da uzamış sağkalımla ilişkili bulunmuştur (26).

İpilimumab ile %25 oranında evre 3 veya 4 immün ilişkili yan etki gözlenmiştir. Bu yan etkiler kolit, dermatit, üveit, enterokolit, hepatit ve hipofizit olarak sıralanabilir (27).

Pembrolizumab-Nivolumab

PD-1, T hücrelerini inhibe eden diğer bir reseptördür. CTLA-4’e benzer şekilde, T hücre aktivasyonunu baskılar. Anti PD-1 antikorları, T hücre aktivasyonu için eşik değeri düşürerek, anti-tümör yanıtın ortaya çıkmasını sağlarlar. PD-1, tümör hücresi veya antijen sunan hücrelerde bulunan PD ligandları 1, 2 ile birleştiğinde T hücre fonksiyonlarını inhibe edici sinyaller oluşturur. Monoklonal antikorla bu inhibisyonun engellenmesi tümöre karşı efektif immün yanıtla sonuçlanır. Preklinik çalışmalarda CTLA-4 inhibisyonu ile birlikte kullanıldığında, anti tümör etkinliğinin daha yüksek olduğu saptanmıştır (28).

Nivolumab ve pembrolizumab, IgG4 yapısına sahip, insan anti PD-1 antikorlarıdır. FDA’dan, metastatik melanomalı ve ipilimumab tedavisi altında hastalık progresyonu gözlenen hastalarda kullanım onayını 2014’te almıştır. 2015’te ise, BRAF V600 mutasyonu olmayan ilerlemiş melanomada tek ajan olarak kullanım için onayları verilmiştir (29).

Nivolumab ile, metastatik melanomalı hastalarda farklı çalışmalarda %31, %30 ve %28 oranlarında toplam yanıt oranları gözlenmiştir (9). Nivolumab ile dakarbazinin kıyaslandığı bir çalışmada, 1 yıllık sağkalım, nivolumab kolunda %72,9 iken, dakarbazin grubunda %42,1 olarak saptanmıştır (30). BRAF mutasyonu olmayan, daha önce tedavi almamış, rezeke edilmeyen metastatik melanomalı hastalarda nivolumab ile ipilimumab kombinasyon tedavisi, ipilimumab ile plasebo kombinasyonunun karşılaştırılmış ve kombinasyon tedavisi alan grupta toplam yanıt oranı %61 iken plasebo ve ipilimumab kolunda yanıt %11 olarak gözlenmiştir (31).

Pembrolizumabın 10 mg/kg dozu ile her 2 veya 3 haftada bir uygulandığı faz 1 çalışmasında toplam yanıt oranının %38 olduğu izlenmiştir. Elde edilen progresyonsuz sağkalım süresi 7 aydan uzun sürdüğü gözlenmiştir. Diğer bir faz 1 çalışmasında ipilimumaba dirençli ilerlemiş melanomalı hastalarda pembrolizumabın etkinliğine bakılmış ve toplam yanıt oranı %26 olarak hesaplanmıştır. Bu çalışmada pembrolizumabın 3 haftada bir, 2 mg/kg ve 10 mg/kg dozları kıyaslanmış ve bir sene sonundaki sağkalım oranları sırası ile %58 ve %63 olarak tespit edilmiştir (9).

Pembrolizumabın faz 2 çalışmasında, ipilimumab dirençli melanoma hastalarında 3 haftada bir, intravenöz pembrolizumab 2 mg/kg veya 10 mg/kg dozları verilmiş ve kemoterapi ile karşılaştırılmış. Altı aylık progresyonsuz sağkalım sırası ile %34, %38 ve kemoterapi kolunda da %16 olarak tespit edilmiş (32). Pembrolizumabın 10 mg/kg her 2 veya 3 haftada bir uygulanması ile ipilimumabın karşılaştırıldığı faz 3 çalışmada, 12 aylık sağkalım oranları pembrolizumab 2 haftada bir uygulama ile %74,1, 3 haftada bir uygulama ile %68,4 ve ipilimumab ile %58,2 olarak gösterilmiştir. Altı aylık progresyonsuz sağkalım sırası ile %47,3, %46,4 ve %26,5 olarak tespit edilmiştir (33).

PD-1 antagonistleri ile de CTLA-4 inhibitörlerine benzer immün ilişkili yan etkiler ortaya çıkabilir. En sık görülen dermatolojik yan etkiler makülopapüler ilaç reaksiyonu, vitiligo ve mukozit olurken diğer yan etkiler kolit, hepatotoksisite olarak sıralanabilir. Evre 1 ve 2 toksisite durumlarında tedavilere 1 hafta ara verilmesi, eğer yan etkiler tamamen geriledi ise tedavinin tekrar başlanabileceği önerilir. Eğer tedavilerin kesilmesi ile döküntü tamamen gerilemedi ise beraberinde kortikosteroid (0,5 mg/kg/gün dozu ile) başlanabilir. Evre 3 ve 4 yan etkiler ciddi veya hayatı tehdit eden yan etkilerdir ve ilacın kesilmesini gerektirirler. PD-1 antagonistleri ile evre 3 veya 4 yan etkiler hastaların %16’sından azında gözlenmiştir ve yan etki yönetim algoritmaları ile ilacın kesilmesini gerektirmeksizin düzeltilebilirler (29).

Lezyon Içi Uygulanan Immün Tedaviler

Onkolitik Viroterapi - Talimogene laherparepvec

Melanomada lokal tedavi ulaşılabilir tümörlere direkt uygulanır. Önceden BCG enjeksiyonu, sitokin enjeksiyonu (IL-2, IL-12), proveziküler-10, doğal veya genetik olarak modifiye edilmiş onkolitik virüs tedavisi denenmiştir.

Bu tedavilerle sınırlı terapötik yanıtlar elde edilebilmiş, bazı hastalarda melanoma spesifik immün yanıt oluşturulabilmiştir. Talimogene laherparepvec (T-VEC), seçici olarak tümör hücrelerinde çoğalır ve bu hücrelerde lizise yol açarak, tümörün immün sistem tarafından tanınmasını sağlar (34). 2015’te ilk prospektif randomize faz 3 OPTİM çalışması melanomada onkolitik virüs tedavisinin etkinliğini kalıcı yanıt oranları ile göstermiştir. T-VEC bu çalışma ile primer rezeksiyon sonrası rekürren deri, yumuşak doku lenf nodu tutulumuyla seyreden melanomada Ekim 2015’de FDA onayı almıştır (9). T-VEC virülans genleri azaltılmış ve insan granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) kodlanarak immünojenite kazandırılmış attenüye bir HSV-1 virüsüdür. İki yolla anti-tümör etki gösterir. Birincisi kanser hücreleri içinde replike olarak direkt litik etki, hücrenin yıkımıyla yayılan yeni virüslerin diğer tümör hücrelerini enfekte etmesi, tümör ilişkili antijenlerin yayılımı ile de kanser hücrelerine karşı sistemik anti-tümör yanıtın başlatılması sağlanır. Lokal GM-CSF ekspresyonu sayesinde de dendritik hücrelerin bölgeye çekilmesi ve matürasyonu sağlanmış olur. Dendritik hücreler de virüs ve tümör spesifik T hücrelerini aktive eder.

OPTİM çalışmasında intralezyonel T-VEC, 436 evre 3B/C ve evre 4 melanoma hastasında rekombinan-subkütan GM-CSF ile karşılaştırılmıştır. Objektif yanıt oranları T-VEC kolunda %26,4, GM-CSF kolunda %5,7 olarak saptanmıştır. Kalıcı yanıt oranı ise sırasıyla %16,3 ve %2,1 ile T-VEC lehinedir. Medyan genel sağkalım, T-VEC kolunda 23,3 ay, GM-CSF kolunda 18,9 aydır (p=0,051). T-VEC kolunda en sık gözlenen advers olaylar halsizlik, titreme, ateş, bulantı, influenza benzeri semptomlar ve lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıdır (35). T-VEC rezeke edilemeyen evre 3B, 3C ve M1a (kemik, akciğer ve diğer visseral organ metastazı yapmamış) melanomada Avrupa’da onay almıştır.

T-VEC ile diğer immünoterapötik ajanların (pembrolizumab, ipilimumab) kombinasyonlarına ilişkin çalışmalar devam etmektedir.

Melanomada Hedefe Yönelik Tedaviler

Melanomada mitojen ile aktive olan protein kinaz (MAPK) yolağı aktivasyonunun öneminin anlaşılmasıyla, bu yolak üzerindeki BRAF, MEK, NRAS ve KIT molekülleri üzerinden hedeflenen tedavilerin melanomada etkinliğini araştıran çalışmalar yapılmıştır. Aktive edici BRAF mutasyonları ileri evre melanomaların yaklaşık %50’sinde gösterilebilmektedir. En sık gözlenen mutasyon V600E, V600K’dır (35). BRAF inhibitörü iki ajan (vemurafenib ve dabrafenib) BRAF mutasyonu taşıyan ileri evre melanomalı hastalarda etkinliklerini faz 3 çalışmalarla göstermişlerdir.

Vemurafenib, seçici bir BRAF inhibitörüdür. V600E ve V600K mutasyonlarına sahip melanom hastalarında tümör küçültücü etkinliği mevcuttur. Ancak mutant alleli taşımayan hastalarda, normal BRAF’ı aktive ederek tümör gelişimine neden olur. BRAF mutasyonu pozitif hastalarda vemurafenib, faz 3 çalışmasında dakarbazin ile kıyaslanmış ve 6. aydaki toplam sağkalımın vemurafenib kolunda %84 iken dakarbazin grubunda %64 olduğu tespit edilmiştir. Toplam sağkalım ise, vemurafenib kolunda 13,6 ay iken, dakarbazin kolunda 9,7 ay olarak bulunmuştur. Progresyonsuz sağkalım ise, vemurafenib ile 6,9 ay iken dakarbazinle 1,6 ay olarak tespit edilmiştir (36).

Dabrafenibin dakarbazin ile karşılaştırıldığı faz 3 çalışmada, progresyonsuz sağkalım, dabrafenib kolunda 5,1 ay iken, dakarbazin kolunda 2,7 ay olarak bulunmuştur. Çalışmada toplam sağkalımda, iki grup arasında fark saptanmamıştır ancak bu, dabrafenib ile gözlenen olumlu etkiler nedeni ile dakarbazin grubundaki hastaların dabrafenib koluna geçmesine bağlanmıştır. Dabrafenib, V600E mutasyonu olan hastalarda V600K mutasyonu olan hastalara kıyasla daha çok etkinlik göstermektedir (36).

BRAF inhibitörlerinin en sık toksisiteleri dermatolojik toksisitelerdir ve %15 sıklığında gözlemlenirler. En sık görülenler fotosensitivite, döküntü, meme başı hiperkeratozu, keratozis pilaris, alopesi olarak bildirilmiştir. Hastaların %19-26’sında tedavinin başlandığı ilk haftalarda kutanöz skuamöz hücreli karsinoma ve keratoakantoma gelişmektedir. Bunun nedeninin BRAF’ı normal olan hücrelerde paradoksal MAPK yolak aktivasyonu sonucu hücre proliferasyonun artması olduğu düşünülmektedir. Hastaların %2’sinde yeni melanoma ortaya çıktığı da gözlenmiştir ancak bu bulgunun tedavi ile mi yoksa hastalarda melanoma gelişme riskindeki artışla mı ilişkili olduğu net değildir (37).

BRAF inhibitörlerinin kullanımında kısıtlayıcı nokta, 6 ay içerisinde ortaya çıkan tedavi direncidir. MAPK yolağında upregülasyona yol açan genetik mutasyonların gelişmesi bu direncin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Araştırmacılar, en sık mekanizmaların, NRAS’da aktive edici mutasyonlar ve BRAF V600E’de değişiklik (splice variant) ortaya çıkması nedeni ile RAF dimerizasyonu olduğunu gözlemişlerdir. Ayrıca, PI3K/AKT gibi paralel yolaklarda da aktivasyonun oluşması, direnç gelişimine neden olabilmektedir (38).

RAS ailesi proteinleri GTPaz aktiviteleri ile MAPK/ERK ve PI3K/AKT yolaklarında sinyal iletimi sağlamaktadırlar. Melanoma hastalarının ciddi bir kısmında RAS mutasyonları saptanmaktadır ve bu mutasyon yüksek mitoz oranı ve kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir. Çoğu hastada BRAF ve RAS mutasyonu birliktelik göstermektedir ve RAS mutasyonlarının varlığı, BRAF inhibitörlerine dirence neden olabilmektedir (39). Bu nedenlerle, BRAF ve NRAS mutasyonu olan melanomalarda selektifi MEK inhibitörleri bir tedavi alternatifi oluşturmaktadır. MEK inhibitörlerinin, bu mutasyonları taşıyan hastalarda tümör yükünü azalttığı gösterilmiştir. BRAF inhibitörlerinde paradoksal MAPK yolağı aktivitesi nedeniyle gözlenen deri yan etkileri, trametinibde bu yolağın aktive olmaması nedeniyle gözlenmemiştir. Ancak BRAF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, trametinib ile elde edilen yanıt oranları daha düşüktür (%48 vs %22). Ayrıca BRAF inhibitörü altında progresyon geliştiğinde etkisizdirler.

Trametinib, BRAF mutasyonu olan ve daha evvel BRAF inhibitörleri ile tedavi edilmemiş hastalarda onay alan ilk MEK inhibitörüdür. Oral olarak kullanılabilir ve MEK1 ve MEK2 için ATP ile yarışmayan seçici inhibisyona neden olur. Faz 2 çalışmasında, BRAF inhibitörü ile tedavi edilmemiş kemoterapi veya immünoterapi almış hastalarda tek ajan olarak etkinliği araştırılmış ve progresyonsuz sağkalım üzerine etkisi ortanca 4 ay olarak gösterilmiştir (40). Faz 3 çalışmasında trametinib, dakarbazin veya paklitaksel ile karşılaştırılmıştır. Progresyonsuz sağkalım trametinibte 4,8 ay iken kemoterapi kolunda 1,5 ay olarak bulunmuş, 6 aylık sağkalım trametinib kolunda %81 iken kemoterapi kolunda %67 olarak tespit edilmiştir. Trametinib V600E ve V600K mutasyonları olan hastalarda eşit şekilde etkili bulunmuştur (41).

Cobimetinib BRAF V600E mutasyonu olan hastalarda MEK1/2’ye oldukça spesifik bir inhibitör ajandır. Faz 3 çalışmasında vemurafenib ile kombinasyonu, sadece vemurafenib tedavisi ile kıyaslanmış kombinasyon tedavisinde toplam yanıt %70, tam yanıt %16 iken vemurafenib monoterapisinde toplam yanıt %50 ve tam yanıt %11 oranlarında saptanmıştır. Ortanca sağkalım süresi kombinasyon tedavisi grubunda 22,3 ayken, vemurafenib monoterapisinde 17,4 ay olarak tespit edilmiştir (42). Cobimetinibe, FDA tarafında vemurafenib ile kombine kullanım için onay verilmiştir.

BRAF inhibitörlerinden dabrafenib ile trametinibin kombinasyonu, dabrafenib monoterapisi ile kıyaslandığı faz 3 klinik çalışmasında kombinasyon tedavisi ile progresyonsuz sağkalımın anlamlı şekilde uzadığı görülmüştür (kombinasyon grubunda ortanca 11 ay iken, monoterapide 8,8 ay). Toplam sağkalım, kombinasyon tedavisinde ortanca 25,4 ayken, monoterapide 18,7 ay olarak tespit edilmiştir (Clinical trial information: NCT01584648). Başka bir faz 3 çalışmasında ise, kombinasyon grubunda 1 yıllık sağkalım oranları %72 iken, kombinasyon tedavisi alan grupta %65 olarak bulunmuştur. Progresyonsuz sağkalım ise, kombinasyon tedavisi alan kolda 11,4 ayken, monoterapi kolunda 7,3 ay olarak tespit edilmiştir. Kombinasyon tedavileri ile kutanöz toksisitelerin ciddi ölçüde azaldığı izlenmiş ancak ateş ve titreme yan etkisinin kombinasyon grubunda daha fazla olduğu gözlenmiştir (43). Binimetinib, selumetinib, MEK162, pimasertib, E6201 faz çalışmaları devam eden diğer MEK inhibitörleridir (40).

Reseptör tirozin kinaz aktivitesinde düzensizliklerin kanser gelişiminde önemli rolleri olduğu düşünülmektedir. KIT geni mutasyonları melanomalı hastaların önemli bir kısmında saptanmaktadır ve bu mutasyonların BRAF inhibitör direnci ile de ilişkili olabileceği düşünülmektedir (36). C-KİT mutasyonları daha çok akral ve mukozal melanomlarda tespit edilmiştir. İmatinib ve nilotinib tirozin kinaz inhibitörleridir. Bu ajanlarla ilgili çalışmalar devam etmektedir (44,45).

Metastatik melanomada çok sayıda tedavi seçenekleri klinik çalışmalarda araştırılmaktadır. Bunlar arasında, immün kontrol noktası inhibitörleri kombinasyonları (şu anda kullanımda olanlar veya yeni gelecek moleküllerle), adoptif T-hücre tedavileri, gelecek hedef ajanlar, anti-anjiyojenik ajanlar, kanser spesifik aşılar (melanoma peptid aşıları, çok çeşitli dendritik hücre aşıları) sayılabilir.

Hedef tedavilerle hızlı yanıtlar elde edilebilmekle birlikte, bu yanıtlar maalesef uzun süre kalıcı olamamaktadır. İmmün tedavilerde ise, başlangıç yanıt oranı düşük olmakla beraber, bir kısım hastada uzun dönem kalıcı fayda sağlayabilmektedir. O halde bu tedavilerin kombinasyonu teorik olarak yüz güldürücü olabilir ve son yıllarda yapılan çalışmalar da bunu desteklemektedir.

Sonuç

Kanser ilişkili ölümlerin %90’ı, metastatik kanser durumlarında ortaya çıkmaktadır ve melanoma bilinen en ölümcül kanserlerden biridir. Güncel kılavuzlarda immünolojik ve hedefe yönelik tedaviler kemoterapinin yerini almıştır. Çok sayıda yeni biyolojik ajan geliştirilmeye devam etmekte ve bu ajanların klinik faz çalışma sonuçları tamamlandıkça, güncel tedavi kılavuzlarında değişiklikler olmaktadır. 2016 senesinde, ilerlemiş melanoma için Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı Tedavi Kılavuzu 3 defa güncellenmiştir. Oldukça dinamik olan bu alanda, mevcut biyolojik tedaviler bu derlemede kısaca özetlenmiştir.

Etik

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Hilayda Karakök Güngör, Bengü Nisa Akay, Dizayn: Hilayda Karakök Güngör, Bengü Nisa Akay, Veri Toplama veya İşleme: Hilayda Karakök Güngör, Bengü Nisa Akay, Analiz veya Yorumlama: Hilayda Karakök Güngör, Bengü Nisa Akay, Literatür Arama: Hilayda Karakök Güngör, Bengü Nisa Akay, Yazan: Hilayda Karakök Güngör, Bengü Nisa Akay.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.