Giriş

Büyüme faktörleri tarafından reseptörlerin aktive edilmesi tümör hücrelerinin proliferasyonunda önemli bir basamaktır. Epidermal büyüme faktörü (EGF) tümör hücre proliferasyonu, apoptozis inhibisyonu, anjiyogenez, invazyon ve metastaz gibi süreçlerde önemli rol oynamaktadır. EGF reseptörü (EGFR) ileri evre kolorektal kanserlerin %25-80’inde eksprese edilmektedir. Bu nedenle EGFR inhibitörleri (EGFRİ) metastatik kolorektal kanserlerin tedavisinde gittikçe daha sık kullanılmaya başlanmıştır (1,2). EGFRİ’lerinin monoklonal antikorlar ve tirozin kinaz inhibitörleri olarak iki alt grubu vardır. Cetuximab metastatik kolorektal kanserlerin tedavisinde EGFR’lere bağlanarak etki gösteren ilk monoklonal antikordur. Cetuximab; EGFR’lere endojen ligandlardan 5-10 kat daha güçlü afiniteyle bağlanarak sonuçta tümöral proliferasyonu, anjiyogenezisi, apoptozisi ve metastaz sürecini inhibe edip tümörün progresyonunu bloke eder (3). EGFRİ’leri; diğer sitotoksik ilaçlarla görülen lokal veya sistemik yan etkilere daha az neden oldukları için genellikle güvenli bir ilaç grubu olarak kabul edilir ve iyi tolere edilirler. EGFRİ’lerinin en çok karşılaşılan yan etkilerinin dermatolojik yan etkiler (tüm olguların yaklaşık %50-100’ü) olması EGFR’lerin kıl folikülü, sebase bezler ve epidermiste yoğun olarak ekpsrese edilmelerinin doğal bir sonucudur. Cetuximaba bağlı olarak gelişen akneiform erüpsiyonların ve diğer dermatolojik yan etkilerinin patogenezinde, epidermal ve adneksiyal EGFR sinyal yolağının engellenmesinin rol oynadığı düşünülmektedir (3-5).

Bu yazıda kullanımı gittikçe artan cetuximaba bağlı olarak aynı hastada aynı anda gelişen birden fazla yan etkinin görüldüğü bir olgu sunduk.

Olgu Sunumu

Elli üç yaşında kadın hasta polikliniğimize ayak tırnaklarında ağrılı yaralar şikayetiyle başvurdu. Medikal öyküsü sorgulanan hastanın yaklaşık 8 aydır metastatik kolon kanseri nedeniyle takip edildiği ve son iki aydır cetuximab kemoterapisi aldığı öğrenildi. Hasta tırnaklardaki yaraların son bir hafta içinde başladığını ifade etti.

Hastanın yapılan dermatolojik muayenesinde sol ayak 1., 2., 3., ve 4. parmaklarda hafif ısı artışı ile beraber, eritem ve krutlanma olduğu tespit edildi. Özellikle 1. parmakta daha belirgin olmak üzere tırnaklarda batma ve piyojenik granülom benzeri lezyonlar mevcuttu. Sağ ayakta da özellikle 3. parmakta belirgin tırnak batması, piyojenik granülom benzeri lezyonlar ve diğer parmaklarda paronişi gözlendi. Yüzde özellikle malar bölge ve çenede yoğunlaşmış, yer yer krutlu ve püstüler lezyonların eşlik ettiği akneiform döküntüler, kırmızı-pembe renkli damarsal yapılar (telenjiektaziler) ve dudak üstü ile çene bölgesinde daha belirgin olan siyah renkli kıllarda artış (hipertrikosis) görülmekteydi. Ayrıca hastanın palmar ve plantar bölgesinde deride çatlaklar (dijital fissürler) dikkat çekmekteydi (Resim 1, 2, 3). Hasta cetuximab tedavisinin ilk dönemlerinde şiddetli kaşıntısının olduğunu da ifade etti. Hastamız; akneiform döküntü ve dijital fissürlerin cetuximab tedavisinin ilk dozundan (yükleme dozu) sonra; hipertrikoz ve telenjiektazilerin ise tedavinin başlangıcından bir ay sonra fark edilir düzeye geldiğini ve cetuximab tedavisinin devamıyla artış gösterdiğini ifade etti.

Hastaya akneiform döküntüleri için güneş koruyucu krem ile beraber %5 benzoil peroksit içeren topikal ajan ve oral tetrasiklin; tırnak bulguları için topikal antibiyotik tedavisi verildi. Telenjiektazi ve hipertrikoz için tedavi verilmedi, elektif şartlarda cildiye polikliniğine başvurması önerildi.

(Not: Hastanın muayene-tanı-tedavi-fotoğraf-yayın süreçlerine ilişkin onayı alındı).

Tartışma

EGFR’nin başlıca baş-boyun kanseri, meme kanseri, kolorektal kanserler, akciğer kanseri olmak üzere birçok solid organ tümöründe yoğun bir şekilde ekprese edilmeleri nedeniyle EGFRİ’leri bu malignitelerin tedavisinde yerini almış ajanlar (4).

Doza bağımlı olarak görülen ve sıklıkla seboreik bölgelere yerleşme eğilinde olan (burun, alın, çene, yanak, boyun ve saçlı deri) akneiform döküntü EGFRİ’lerinin en sık görülen yan etkisidir (tüm olguların %44-100’ünde). Tedavi başlangıcından yaklaşık 2-10 gün sonra başlayan bu döküntü genel olarak reversibldır, bazı durumlarda herhangi bir ek tedavi ihtiyacı olmadan ve arkasında hafif bir pigmentasyon bırakarak spontan gerileme gösterebilir. Ancak akneiform döküntü her cetuximab seansı sonrası tekrar gözlenebilir. Seboreik alanlara ve foliküler yerleşim nedeniyle akne vulgarise benzemekle beraber EGFRİ’lerinin neden olduğu akneiform döküntü komedonların/nodüllerin olmaması ve sırt-alt ekstremite gibi alanlara da yerleşmesi ile akne vulgaristen farklıdır. İlginç olarak EGFRİ’lerinin teröpatik etkinliği ile akneiform döküntünün yoğunluğu arasında da bir paralellik vardır. Bu nedenle deri döküntüsünün varlığı tedavi etkinliğini gösteren bir parametre olarak kabul edilmektedir (3-6,7). Bizim hastamızda da akneiform döküntüler cetuximab tedavisi başlangıcından yaklaşık 10 gün sonra başlamış olup burun yanaklar,alın ve çene bölgesinde yoğunlaşmıştı. Hastamıza sadece topikal %5 benzoil peroksid ve oral tetrasiklin tedavisi başladık ancak kemoterapi rejiminde herhangi bir değişiklik önermedik.

Genellikle piyojenik granülom oluşumu, paronişi, parmak distallerinde kserozis, deskuamasyon, pitting, tırnakların parsiyel veya tam kaybı şeklinde görülen tırnak yan etkileri çoğunlukla tedavinin 1-2. ayından sonra başlar ve EGFRİ alan hastaların %10-20’sinde gözlenir. Tırnak kıvrımlarında enflamasyon olarak tanımlanan paronişi genellikle tırnak yan etkilerinin ilk bulgusu olup ağrılıdır ve zamanla piyojenik granülom oluşumu da tabloya eklenebilir. EGFRİ’lerinin neden olduğu epidermal hücrelerde büyüme ve farklılaşmada duraklama sonucu tırnak plağı ve tırnak katlantıları arasında oluşan tıkanıklık en nihayetinde paronişi ile sonuçlanır (8). Cetuximaba başladıktan yaklaşık iki ay sonra bizim hastamızda da özellikle sol ayak 1. parmak ve sağ ayak 3. parmakta belirgin olan tırnak batması, piyojenik granülom benzeri lezyonlar ve diğer parmaklarda paronişi geliştiği ifade edildi.

Vücut kıllarında değişiklikler de EGFRİ’lerinin nadir olmayan yan etkilerindendir. Kıl değişiklikleri tedavinin başlamasından haftalar ya da aylar sonra gelişebilir. Tipik olarak kıvırcık kirpiklerin görüldüğü ‘trikomegali’ tablosu ile karakterizedir. Kalınlaşan, orta hatta birleşen veya lateralde incelen kaşlar görülebilir. Üst dudakta hipertrikoz tablosu, kol ve bacak tüylerinde ise seyrelme görülebilir (1,9). Hastamızda özellikle dudak üstü ve çene bölgesinde cetuximab tedavisinin yaklaşık olarak birinci ayında farkedilir düzeye gelen hipertrikoz ve kaşlarda uzama gelişmişti.

Deride kuruluk, ekzema tablosu, el ve ayak parmak distallerinde pulpitis ve ekzematizasyon ile ağrılı olabilen fissürler gelişebilir (6). Bizim hastamızda da cetuximab tedavisinin ilk dozundan sonra farkedilen özellikle ellerde daha belirgin olmak üzere multipl dijital fissürler görülmekteydi.

Yüzde rozaseaya benzer şekilde kızarıklık, telenjiektazi, foliküler papül-püstüller ve komedon yokluğu görülebilir (2). Bizim hastamızın yüzünde de cetuximab tedavisi sonrası başlayan telenjektaziler mevcuttu. Hastaya telenjiektaziler
için tedavi verilmedi elektif şartlarda tedavi (lazer vb.) açısından değerlendirilmek üzere cildiye polikliniğine başvurması tavsiye edildi.

Sonuç olarak cetuximab gibi EGFRİ’lerinin giderek daha sık kullanılması belki de onkoloji servislerinden yukarıda bahsedilen şikayetlerle daha çok hastanın dermatologlar tarafından değerlendirilmesini gerektirebilir. Bizim hastamızda olduğu gibi akneiform erüpsiyon, hipertrikoz, telenjiektaziler, paronişi, tırnaklarda batma, piyojenik granülom benzeri lezyonlar ve dijital fissürler gibi bir çok dermatolojik patolojiyi bir arada ya da belki de sadece birkaçını bulundurarak gelen hastalarda cetuximab kemoterapisinin göz önünde bulundurulması gerektiği kanaatindeyiz. Bununla beraber ilaç ilişkili dermatolojik yan etkilerin her zaman olumsuz bir durumun yansıması olmayabileceği; cetuximab örneğinde olduğu gibi belki de istenilen etkinin ortaya çıktığının bir işareti olabileceği akılda tutulmalı ve dolayısıyla böyle bir durumla karşılaşıldığında klasik ilaç reaksiyonlarına yaklaşımda izlenen ilacın dozunun azaltılması veya kesilmesi yoluna hemen başvurulmamalıdır.

Etik

Hasta Onayı: Hastalardan yazılı onam alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.Ü., Konsept: M.Ü., Dizayn: M.Ü., Veri Toplama veya İşleme: M.Ü., Analiz veya Yorumlama: Ş.A., H.T., Ş.B., Literatür Arama: G.Ü.Ü., Yazan: M.Ü.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.