Giriş

Langerhans hücreli histiyositoz (LHH), etyolojisi ve patogenezi bilinmeyen, patolojik Langerhans hücrelerinin çeşitli dokularda birikimi ve infiltrasyonuyla karakterize nadir proliferatif bir hastalıktır. Sıklıkla 1-3 yaş arası erkek çocuklarda görülse de tüm yaş gruplarında ortaya çıkabilmektedir. Erişkinlerde, kadınlarda daha sık olarak ortaya çıkar. Hastalığın yıllık insidansı çocuklarda 5/1000000 iken erişkinlerde çocuklarda görülenin 1/3’ünden daha azdır. Hastalığın klinik görünümü, klinik gidişi ve prognozu oldukça çeşitlilik gösterir. Vücudun yalnızca tek bir organını tutan hafif unifokal hastalıktan organ disfonksiyonuna ve ölüme yol açan multiorgan tutulumlu hastalığa kadar değişen klinik spektruma sahiptir. LHH erişkinlerde nadirdir, sıklıkla deri, akciğer ve kemik tutulumuyla kendini gösterir. LHH, Letterer-Siwe hastalığı, Hand-Schüller-Christian hastalığı, eozinofilik granülom ve konjenital kendiliğinden iyileşen retikülohistiyositoz adlı dört belirgin formdan oluşsa da bazen örtüşme sendromları şeklinde de ortaya çıkabilmektedir. Deri lezyonları; saçlı deri, fleksör alanlar veya gövdede yerleşmiş skuamlı, krutlu, pembe papüller, püstüller veya veziküller, peteşi, purpuralar, oral veya genital bölgede ülseratif nodüller şeklinde izlenebilmektedir. Deri lezyonlarına ek olarak akciğer, karaciğer, lenf nodu, kemik ve hematopoetik sistem tutulumu, gözde egzoftalmus ve arka hipofiz tutulumuna bağlı diyabetes insipidus görülebilir (1). LHH, kadın genital sisteminde oldukça nadir olarak ortaya çıkar. Hastalık vulva, serviks, endometriyum ve overlerde izlenebilir (2,3). Literatürde vulvar tutulum gösteren az sayıda LHH olgusu bildirilmiştir (2-30). Burada, primer vulva tutulumuna lenf nodları, lokalize akciğer tutulumu ve hepatosplenomegalinin eşlik ettiği multiorgan tutulumlu 32 yaşında kadın LHH olgusu sunulmuştur.

Olgu

Otuz iki yaşında kadın hasta vulvada iki yıldır iyileşmeyen yara şikayetiyle başvurdu. Daha önce kullanmış olduğu topikal antibiyotikli krem, çok sayıda sistemik antibiyotik tedavisi ve koterizasyon tedavilerinden hiç fayda görmediğini ifade eden hasta son dokuz aydır sol kasıkta da benzer şekilde iyileşmeyen yarası olduğunu ifade etmekteydi. Ağzında yılda üçten fazla tekrarlayan yaralar çıktığını, bunların on gün sürüp gerilediğini belirten hastanın özgeçmişinde hipertansiyon dışında özellik belirlenmedi. Ailesinde herhangi bir deri hastalığı öyküsü yoktu. Dermatolojik muayenede, klitoral alanda 1x1 cm çapında ülserasyon alanı (Şekil 1), sol inguinal alanda 1x1 cm çapında ülsere nodüler lezyon belirlendi. Hemogram: Hb: 10.1, Hct: 30, MCV: 73.3 dışında normaldi. Sedimentasyon: 90 mm/saat idi. Biyokimyasal tetkikleri ve kanama profili normal sınırlardaydı. Hepatit belirteçleri (-), VDRL (-), Anti HIV (-) olarak saptandı. Vulvadaki ülsere lezyondan yapılan direkt bakı ve bakteriyel kültür negatifti. Paterji testi negatif, göz muayenesi normaldi. Vulvadaki ülser zemininden alınan punch biyopside intakt skuamöz epitel altında Langerhans tipi çok sayıda histiyositler arasında eozinofiller, lenfositler, nötrofiller izlenirken (Şekil 2), sol inguinal bölgedeki ülsere nodüler dökünün eksizyonel biyopsisinde; lenf nodunda aralarında eozinofillerin de bulunduğu mononükleer ve multinükleer Langerhans hücrelerinin sinüzoidal infiltrasyonu izlendi. Hücrelerin çentikli ve yarıklanma gösteren nükleusa ve bol eozinofilik sitoplazmaya sahip olduğu görüldü (Şekil 3). İmmünhistokimyasal incelemede hücrelerin S-100, CD1a, vimentin ile pozitif ve CD68 ile oldukça zayıf pozitif boyandığı görüldü (Şekil 4,  5). CD3, CD20, LCA, EMA, sitokeratin, CD117, CD34 ile boyama negatif idi. Hastaya mevcut klinik ve histopatolojik bulgular eşliğinde LHH tanısı konuldu. Multisistem tutulumu açısından tetkikleri istenen hastanın batın ultrasonografisinde hepatosplenomegali, abdominal bilgisayarlı tomografi (BT)’sinde paraaortik, sol iliak ve sol inguinal bölgede en büyüğü 1x0.5 cm boyutlarında lenf nodları izlendi.
Toraks BT’de her iki akciğerde LHH tutulumu ile uyumlu lokalize ince duvarlı hava kistleri izlendi. Solunum fonksiyon testleri normaldi. Kraniyal BT, kemik surveyi, tüm vücut kemik sintigrafisi, hipofiz manyetik rezonans görüntüleme (MRG) normal olarak rapor edildi. Somatomedin C, büyüme hormonu, tiroid fonksiyon testleri, östradiol, prolaktin, kortizol ve antidiüretik hormon normal sınırlardaydı. Periferik yayma, kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi normaldi. Mevcut radyolojik, hormonal ve hematolojik tetkikler ışığında hipofiz, kemik ve kemik iliği tutulumu düşünülmedi.
Hastaya 80 mg/gün (1mg/kg/gün) sistemik prednizolon tedavisi başlandı. Üç ay boyunca tedaviye devam edildi ve vulvadaki ülserasyonun tamamen gerilediği izlendi. Üç ay sonunda kademeli olarak steroid tedavisi sonlandırıldı. Tedaviden sonraki aylık kontrollerinde vulvada nüks saptanmadı. İkinci aydaki kontrol toraks BT’sinde ve muayenesinde akciğerlerdeki bulguların stabil olduğu görüldü ve izlem önerildi. Ancak yapılan kontrol abdomen BT ve pelvik MRG’de sol inguinal, sağ ve sol internal iliak zincirde en büyüğü 4 cm olan lenfadenopatiler izlendi. Sol inguinal bölgedeki lenfadenopatilerin total eksizyon ve steroid tedavisi ile tamamen gerilemediği, iliak zincirdekilerin ise steroid tedavisine rağmen büyüdüğü saptandı. Ayrıca tedavi sonrası üçüncü ayda sol inguinal alanda eritemli zeminde 0.5x0.3 ila 0.2x0.2 cm çaplı iki adet ülserasyon alanının oluştuğu izlendi. Hastayı mevcut bulgularla onkoloji bölümü değerlendirdi. Hastaya tekrar 140 mg/gün sistemik prednizolon tedavisi başlandı. Bir aylık prednizolon tedavisi sonrası hastaya 12 seans radyoterapi uygulandı. Radyoterapi sonrasında hastalığın klinik ve radyolojik olarak tamamen gerilediği izlendi. Nüksü önlemek için hastaya bir yıl süreyle sistemik metotreksat tedavisi (20 mg/hafta) önerildi.

Tartışma

LHH; etyolojisi ve patogenezi bilinmeyen, Lan-gerhans hücrelerinin anormal klonal proliferasyonuyla ve çeşitli doku ve organlarda birikimiyle karakterize proliferatif bir hastalıktır. Tanıda karakteristik klinik bulgularla birlikte histopatolojik ve immünhistokimyasal bulgular önemlidir. Elektron mikroskobide Birbeck granüllerinin görülmesi kesin tanıyı sağlasa da günümüzde nadiren uygulanabilmektedir. LHH’de immünohistokimyasal olarak S-100 ve CD1a ekspresyonu tipiktir. Bizim olgumuzda da immünhistokimyasal incelemede hücrelerin S-100 ve CD1a ile pozitif boyandığı izlendi. Olguların %80’inden fazlasında vimentin, CD74, HLA-DR, değişen şiddette CD68 immünpozitiftir (1,7,13,31,32). Langerin (tip 2 transmembran C-tip lektin), Langerhans hücrelerindeki Birbeck granüllerinin biçimlenmesiyle ilişkili bir protein olup, immünhistokimyasal ekspresyonu LHH için yüksek derecede duyarlı ve rölatif olarak özgündür (33).
LHH; kadın genital sisteminde nadir olup literatürde vulva, vajina, serviks, uterus ve overlerde rapor edilmiştir. Hastalık kadın genital sisteminde dört belirgin formda izlenir: genital sisteme lokalize izole LHH, multiorgan tutulumuyla birliktelik gösteren genital sistem LHH’si, genital ve multiorgan tutulumlu oral yada kutan LHH, diyabetes insipitus ile birlikte genital ve multiorgan tutulumu gösteren form (3). Bizim olgumuzda vulva tutulumunun izlendiği genital sistem LHH’siyle beraber lenf nodları, lokalize akciğer tutulumu ve hepatosplenomegaliyle karakterize multiorgan tutulumu izlendi.
Vulvar tutulum, pruritus, ağrı, akıntı gibi semptomların yanısıra labiyum majus ve minusta eritemli papüller, nodül, ülser, eritematöz plak ya da kondilomatöz döküntü tarzında lezyonlarla karşımıza çıkabilir (2-30). Bizim olgumuzda da vulva lezyonu ülser şeklindeydi.
LHH’nin papül ve plak tarzı vulva lezyonlarının ayırıcı tanısında; seboreik dermatit, kontakt dermatit, Paget’s hastalığı, ülsere vulva lezyonlarının ayırıcı tanısında; Crohn hastalığı, Behçet hastalığı, Lipschütz ülserleri, vulvovajinal tüberküloz, skuamöz hücreli karsinom, malin melanom, bazal hücreli karsinom, birinci evre sifiliz, herpes genitalis, granüloma inguinale, lenfogranuloma venereum ve ulkus molle düşünülmelidir (8,11,13). Hastamızda yapılan serolojik, mikrobiyolojik, histopatolojik tetkikler, paterji testi ve göz konsültasyonu sonucunda ayırıcı tanıda düşünülen diğer hastalıklar dışlanarak LHH tanısı konulmuştur.
Literatürde şimdiye kadar bildirilen vulvar LHH olgularının bir kısmı sadece vulva tutulumu gösterirken diğer bir kısmıda vulva lezyonuna ek olarak serviks, akciğer, kemik, gingiva, hipofiz veya aksilla, saçlı deri ve kasık gibi diğer deri bölgeleri tutulumu göstermişlerdir (2-30, Tablo 1). Genital LHH tedavisi üzerine yapılmış randomize klinik çalışmaların olmaması ve az sayıda bildirilmiş olgu olması nedeniyle vulvar LHH için standart bir tedavi protokolü bulunmamaktadır. Genellikle tedavi yaklaşımını belirleyen temel unsur sistemik tutulumun varlığıdır. Genital bölge ve kemiği tutan izole LHH spontan regresyon gösterebilir. Vulvaya lokalize hastalıkta topikal steroid, rezeksiyon (kısmi ya da geniş vulvar eksizyon), topikal nitrojen mustard, PUVA, radyoterapi, talidomid ya da sistemik kemoterapi uygulanabilir. Multiorgan tutulumunda yüksek doz prednizolon ya da tek ajanlı kemoterapi (vinblastin, vinkristin, 6-merkaptopürin, metotreksat, siklofosfamid, alkilleyici ajanlar ve etoposid) olmak üzere iki seçenek mevcuttur. Ancak multi ajan kemoterapiyle daha iyi yanıt ve daha düşük rekürrens bildirilmiştir. Siklosporin ve 2-klorodeoksiadenozid rekürren hastalıkta faydalı bulunmuştur. Literatürde bu tedavi seçenekleri ile tam yanıt ile yanıtsızlık arasında değişen ve rekürrens de gösterebilen olgular bildirilmiştir (2-31, Tablo 1). Vulva, lenf nodu ve akciğer tutulumu izlenen olgumuzda sistemik steroid tedavisiyle vulva lezyonunda tamamen gerileme izlenip, nüks saptanmadı. Sol inguinal bölgedeki ülsere lenf nodu, eksizyon ve sistemik steroid tedavisine rağmen tamamen gerilemedi ve üçüncü ayda inguinal bölge derisinde nüks izlendi. Ayrıca iliak zincirdeki lenfadenopatilerde büyüme görüldü. Hastaya tekrar yüksek doz sistemik steroid tedavisi başlandı ve devamında radyoterapi uygulandı. Hastalığın uygulanan tedavi sonrasında tamamen gerilediği izlendi. Takipte olası nüksü önlemek için hastaya 1 yıl süreyle sistemik metotreksat tedavisi başlandı.
Sonuç olarak burada erişkin hastada oldukça nadir görülen vulvar LHH olgusu literatür eşliğinde tedavi yaklaşımlarıyla beraber tartışılmıştır. Çok nadir görülmesine rağmen vulvar lezyonların ayırıcı tanısında göz önünde bulundurulmalıdır.

Kaynaklar

1. Goodman WT, Barrett T. Histiocytoses. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editors. Dermatology. 2nd ed. Spain: Mosby; 2008. p.1395-410.
2. Axiotis CA, Merino MJ, Duray PH. Langerhans cell histiocytosis of the female genital tract. Cancer 1991;67:1650-60.
3. Stentella P, Cipriano L, Covello R, et al. Langerhans cell histiocytosis of vulva and cervix in a 19-year-old woman. Gynecol Obstet Invest 1997;44:67-9.
4. Pather S, Moodley JM, Bramdev A. Isolated Langerhans cell histiocytosis of the vulva: a case report. J Obstet Gynaecol Res 2001;27:111-5.
5. Solano T, Espana A, Sola J, Lopez G. Langerhans’ cell histiocytosis on the vulva. Gynecol Oncol 2000;78:251-4.
6. Takata M, Taniguchi A, Imai T, et al. An adult case of histiocytosis X with a vulvar ulcer and multiple bone lesions. J Dermatol 1994;21:259-63.
7. Bongiorno MR, Pistone G, de Giorgi V, et al. Clinical and immunohistochemical evaluation of the vulvar Langerhans cell histiocytosis. Dermatol Ther 2008;21:15-20.
8. Santillan A, Montero AJ, Kavanagh JJ, et al. Vulvar Langerhans cell histiocytosis: a case report and review of the literature. Gynecol Oncol 2003;91:241-6.
9. Ishigaki H, Hatta N, Yamada M, et al. Localised vulva Langerhans cell histiocytosis. Eur J Dermatol 2004;14:412-4.
10. Dietrich JE, Edwards C, Laucirica R, et al. Langerhans cell histiocytosis of the vulva: two case reports. J Low Genit Tract Dis 2004;8:147-9.
11. Venizelos ID, Mandala E, Tatsiou ZA, et al. Primary langerhans cell histiocytosis of the vulva. Int J Gynecol Pathol 2006;25:48-51.
12. Fernandez Flores A, Mallo S. Langerhans cell histiocytosis of vulva. Dermatol Online J 2006;12:15.
13. Mottl H, Rob L, Stary J, et al. Langerhans cell histiocytosis of vulva in adolescent. Int J Gynecol Cancer 2007;17:520-4.
14. Liu YH, Fan XH, Fang K. Langerhans' cell histiocytosis with multisystem involvement in an adult. Clin Exp Dermatol 2007;32:765-8.
15. Savell V, Hanna R, Benda JA, et al. Histiocytosis X of the vulva with a confusing clinical and pathologic presentation. A case report. J Reprod Med 1995;40:323-6.
16. Voelklein K, Horny HP, Marzusch K, et al. Primary Langerhans cell histiocytosis of the vulva. Gynecol Obstet Invest 1993;36:189-90.
17. Padula A, Medeiros LJ, Silva EG, et al. Isolated vulvar Langerhans cell histiocytosis: report of two cases. Int J Gynecol Pathol 2004;23:278-83.
18. Prignano F, Domenici L, Carli P, et al. Langerhans cell histiocytosis of the vulva: an ultrastructural study. Ultrastruct Pathol 1999;23:127-32.
19. Blaauwgeers JL, Bleker OP, Veltkamp S, et al. Langerhans cell histiocytosis of the vulva. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993;48:145-8.
20. Rose PG, Johnston GC, O'Toole RV. Pure cutaneous histiocytosis X of the vulva. Obstet Gynecol 1984;64:587-90.
21. Weidman FD. The “eosinophilic granulomas” of the skin. Arch derm Syphilol 1947;55:155-75.
22. Pan Z, Sharma S, Sharma P. Primary langerhans cell histiocytosis of the vulva: report of a case and brief review of the literature. Indian J Pathol Microbiol 2009;52:65-8.
23. Thomas R, Barnhill D, Bibro M, et al. Histiocytosis-X in gynecology: a case presentation and review of the literature. Obstet Gynecol 1986;67:46S-49S.
24. Gnassia AM, Gnassia T, Bonvalet D, et al. Histiocytose X’ granuloma eosinophile vulvaire. Effect spectaculaire de la thalidomide. Ann Dermatos Venerik 1987;114:1387-9.
25. Meehan SA, Smoller BR. Cutaneous Langerhans cell histiocytosis of the genitalia in the elderly: a report of three cases. J Cutan Pathol 1998;25:370-4.
26. Modi D, Schulz EJ. Skin ulceration as sole manifestation of Langerhans-cell histiocytosis. Clin Exp Dermatol 1991;16:212-5.
27. Hoang MP, Owen SA, Haisley-Royster C, et al. Papular eruption of the scalp accompanied by axillary and vulvar ulcerations. Arch Dermatol 2001;137:1241-6.
28. Elas D, Benda JA, Galask RP. Langerhans' cell histiocytosis of the vulva: the Iowa experience. J Reprod Med 2008;53:417-9.
29. Otis CN, Fischer RA, Johnson N, et al. Histiocytosis X of the vulva: a case report and review of the literature. Obstet Gynecol 1990;75:555-8.
30. Wong KK, Lin HP, Looi LM. Histiocytosis X and vulvar ulceration. Int J Gynaecol Obstet 1992;39:131-4.
31. Satter EK, High WA. Langerhans cell histiocytosis: a review of the current recommendations of the Histiocyte Society. Pediatr Dermatol. 2008;25:291-5.
32. Hage C, Willman CL, Favara BE, et al. Langerhans' cell histiocytosis (histiocytosis X): immunophenotype and growth fraction. Hum Pathol 1993;24:840-45.
33. Lau SK, Chu PG, Weiss LM. Immunohistochemical expression of Langerin in Langerhans cell histiocytosis and non-Langerhans cell histiocytic disorders. Am J Surg Pathol 2008;32:615-9.